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慢性乙型肝炎重组细胞因子基因蛋白衍生注射液案例--【慢性乙型肝炎】,杰华生物首个产业化项目——乐复能治疗慢性乙型肝炎的临床研究，先后列入国家“十一五”和“十二五”重大新药创制科技重大专项。杰华生物申报的NCE类药物乐复能（通用名：重组细胞因子基因衍生蛋白注射液）（以下简称“乐复能”），于2018年4月正式获得国家新药注册批准（国药证字S20180001，国药准字S20180002），乐复能成为世界上近30年来发明的全新种类的乙型肝炎治疗药物，是除核苷类抗病毒药物和人干扰素（普通和长效）药物外的第三类乙型肝炎治疗药物。

乐复能是一种非天然的蛋白，是在10多种人干扰素α 基因基础上，利用基因穿梭法（DNA Shuffling技术）筛选获得的蛋白质；它由166 个氨基酸组成，分子量为19.3kDa，与人干扰素α -2b的相似性为81%（氨基酸序列）；利用前述发明的新基因，通过 E.Coli表达纯化获得的生物药；其主要作用是抗病毒、免疫调节和抑制细胞增殖。

案例关键词：重组细胞因子基因衍生蛋白注射液、乐复能、基因穿梭法、HBV、创新、高活性。

研发背景

重组细胞因子基因衍生蛋白注射液是由留学海外的华人科学家团队在美国、加拿大经过18年潜心研究获得的新型抗病毒蛋白药物，其活性成分重组细胞因子基因衍生蛋白系采用基因穿梭法（DNA Shuffling技术）、从12种人α干扰素基因构建杂交文库、采用高通量筛选技术、筛选10多万个克隆而得到的高活性新型蛋白，由498个核苷酸编码166个氨基酸组成，分子量为19.3 kD，已经取得了美国专利。与人IFN-α14在碱基和氨基酸序列上同源性最高，同源性分别达到92%和86%，与人IFNα-2b在碱基和氨基酸序列上同源性分别为89%（445/498）和81%（135/166）。

中国药品生物制品标准化研究中心检测结果显示，采用《中国药典》推荐的干扰素抗病毒活性检测方法—WISH-VSV细胞病变抑制法测定，其抗病毒比活性是目前已上市的重组人干扰素α-2b的10倍。

临床前研究

药效学研究

体外活性检测结果显示，用公认的WISH-VSV细胞病变抑制法测定抗病毒活性，重组细胞因子基因衍生蛋白注射液的比活性平均值为1.34×109U/mg，对照品重组人干扰素α2b的比活性平均值为1.34×108U/mg，重组细胞因子基因衍生蛋白注射液的抗病毒比活性较是上市对照品的10倍。

在体外对多个类型的病毒株进行了抗病毒活性检测。体外抗HBV研究，以拉米夫定为阳性对照药，用实时荧光定量PCR法（Taqman探针法）观察重组细胞因子基因衍生蛋白注射液和干扰素α-2b对HepG2.2.15细胞培养上清和细胞中HBV DNA含量的影响。结果显示重组细胞因子基因衍生蛋白注射液可显著降低培养上清和细胞内HBV DNA水平，提示其具有明确的抗HBV复制作用。体外抗HCV的研究，利用Huh7杆细胞系，检测在加入样品72小时后用实时定量PCR试剂检测HCV RNA拷贝数，HCV复制子为pNneo/3-5BRG(HCV-N(1b)复制子。结果显示重组细胞因子基因衍生蛋白注射液呈剂量依赖性抑制HCV的RNA拷贝数。体外抗HIV研究，在MT4细胞培养体系中，采用细胞病变法（CPE）和ELISA检测培养细胞上清中p24表达水平，观察重组细胞因子基因衍生蛋白注射液对HIV复制的影响。结果显示，重组细胞因子基因衍生蛋白注射液具有明显的抗HIV-1活性，作用明显强于甘乐能（进口干扰素）。体外抗H5N1的研究，在A549细胞模型中，病毒株为H5N1哈尔滨01株，用细胞病变法检测重组细胞因子基因衍生蛋白注射液抗H5N1活性，结果重组细胞因子基因衍生蛋白注射液对H5N1致A549细胞病变有明显的抑制作用，干扰素α-2b作用较弱。

重组细胞因子基因衍生蛋白注射液和受体IFNＲ1的相互作用力有了明显的提高，结合位点数更多。与博奥生物有限公司/生物芯片北京国家工程研究中心公司合作，采用全基因组芯片，研究乐复能诱导表达的靶基因和激活的信号通路，并与干扰素α-2b进行比较，结果发现乐复能诱导表达的靶基因数量远多于干扰素α-2b，几乎包含了干扰素诱导的所有靶基因表达，但乐复能可以激活很多干扰素不能作用的信号通路，激活的信号通路包括细胞周期、细胞凋亡、抗炎免疫、抗原识别和提呈、抗病毒等。