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洋地黄:别名毛地黄、毒药草、紫花毛地黄、吊钟花,二年生或多年生草本,全体密被短毛。根出叶卵形至卵状披针形,边缘具钝齿,有长柄。第2-3年春于叶簇中央抽出花茎,高达1-1.5m,茎生叶长卵形,边缘有细齿,有短柄或近无柄。总状花序顶生,花冠钟形,下垂,偏向一侧,紫红色,内面带深紫色斑点。蒴果圆锥形,种子细小。花期5-6月,果期 6-7月。原产于欧洲中部与南部山区。现中国浙江、上海、江苏与山东等地已有大量栽培。

洋地黄的特征

形态特征

洋地黄全体密被短毛。根出叶卵形至卵状披针形,边缘具钝齿,有长柄。第2-3年春于叶簇中央抽出花茎,高达1-1.5m,茎生叶长卵形,边缘有细齿,有短柄或近无柄。总状花序顶生,花冠钟形,下垂,偏向一侧,紫红色,内面带深紫色斑点。蒴果圆锥形,种子细小。二年生或多年生草本植物。茎直立,少分枝,全株被灰白色短柔毛和腺毛。株高60-120cm。叶片卵圆形或卵状披针形,叶粗糙、皱缩、叶基生呈莲座状,叶缘有圆锯齿,叶柄具狭翅,叶形由下至上渐小。顶生总状花序长50-80cm,花冠钟状长约7.5cm,花冠蜡紫红色,内面有浅白斑点。萌果卵形,花期6-8月,果熟期8-10月,种子极小。同属植物约25种。

显微特征

叶横切面上表皮细胞类圆或略呈方形,下表皮细胞较小,略扁圆形,有气孔与毛茸。维管束外韧型,木质部呈新月形,导管常2-10个排列成行,韧皮部较窄,细胞细小,维管束周围有厚角组织包围。主脉上、下表皮内侧有1-2层厚角细胞。

叶表面观上表皮细胞:垂周壁略弯曲,下表皮细胞垂周壁波状弯曲,有时呈串珠状增厚,气孔为不定式,副卫细胞3-4个。

腺毛:腺头2细胞,腺柄单细胞;另一种腺头为单细胞,柄1-6细胞。

非腺毛:多达14个细胞,中部常有1-2个细胞皱缩,微有疣状突起。[1]

洋地黄的生长环境

分布在海拔1200-1800公尺的山区,植株强健,较耐寒、较耐干旱、忌炎热、耐瘠薄土壤。喜阳且耐荫,适宜在湿润而排水良好的土壤上生长。[2]

化学成分

从紫花洋地黄叶中已分离出20余种强心甙,由三种不同的甙元即洋地黄毒甙元(Digitoxigenin)、羟基洋地黄毒甙元(Gitoxigenin)和吉他洛甙元(Gitaloxigenin)与不同的糖缩合而成。

属于一级甙的有四种:

  • 紫花洋地黄甙A(purpurea glycosid A)=洋地黄毒甙元-3洋地黄毒糖-葡萄糖。
  • 紫花洋地黄甙B(purpurea glycoside B)=羟基洋地黄毒甙元-3洋地黄毒糖-葡萄糖。
  • 真地吉他林(Digitalinum verum)=羟基洋地黄毒甙元-洋地黄毒糖-葡萄糖。
  • 葡萄糖吉他洛甙(Glucogitaloxin)=吉他洛甙元-3洋地黄毒糖-葡萄糖。

其余大多为次级甙,较重要的有以下几种:

洋地黄毒甙(Digitoxin)=洋地黄毒甙元-3洋地黄毒糖。

洋地黄毒甙元双洋地黄糖甙(Digitoxigenin-bis-digitoxoside)=洋地黄毒甙元-2洋地黄毒糖。

洋地黄毒甙元-洋地黄毒糖甙(Digitoxigenin-mono-digitoxoside)=洋地黄毒甙元-1洋地黄毒糖。

奥多诺甙H(Odoroside H)=洋地黄毒甙元-洋地黄糖。

洋地黄毒甙元-16-去氧葡萄糖甙(Digitoxigenin-16-deoxyglucoside)=洋地黄毒甙元-16-去氧葡萄糖。

羟基洋地黄毒甙(Gitoxin)=羟基洋地黄毒甙元-3洋地黄毒糖。

羟基洋地黄毒甙元双洋地黄毒糖甙(Gitoxigenin-bis-digitoxoside)=羟基洋地黄毒甙元-2洋地黄毒糖。

吉托甙(Gitoroside 或Gitoside)=羟基洋地黄毒甙元-1洋地黄毒糖。

洋地黄次甙(Strospeside)=羟基洋地黄毒甙元-洋地黄糖。

吉托林(Gitorin)=羟基洋地黄毒甙元-葡萄糖。

吉他洛甙(Gitaloxin)=吉他洛甙元-3洋地黄毒糖。

吉他洛甙元-洋地黄毒甙(Gitaloxigenin monodigitoxoside lanadoxin)=吉他洛甙元-洋地黄毒糖。

吉他洛甙元双洋地黄毒糖甙(Gitaloxigenin bis-digitoxoside)=吉他洛甙元-2洋地黄毒糖。

吉他洛次甙(Verodoxin)=吉他洛甙元-洋地黄毒糖。

吉他洛葡萄糖次甙(Glucoverodoxin)=吉他洛甙元-洋地黄糖-葡萄糖。

又从其种子中又分离出达30种强心甙,含量为0.5%,主要含洋地黄甙等。叶中另含四种黄酮:芹菜素(Apigenin)、地纳亭(Dinatin)、金谷醇(Chrysoeriol) 和猪笼草亭(Nepetin)。[3]

药用价值

功能主治

适应症:心力衰竭为主要适应症。对于心腔扩大舒张期明显增加的慢性充血性心力衰竭效果较好。同时伴有房颤则是应用洋地黄最好指证。

用法用量

饱和量:口服0.7-1.2g。饱和量的给予有缓给和速给两种方法:①缓给法:用于2周内未用过洋地黄类药物的轻型慢性心力衰竭病人,成人每次0.1g,1日3-4次,直至全效量;小儿将饱和量平均分2-3日服完;②速给法:用于2周内未服用强心甙而病情较急者,成人每次0.2g,4-6小时1次,可在24小时内给完饱和量;小儿首次服饱和量的1/3,其余分3-4次服,因洋地黄快速给药欠安全,今已少用)。维持量:成人口服每日0.07-0.1g;小儿为饱和量的1/10,每日1次。极量,口服1次0.4g,1日1g。

不良反应

洋地黄排泄缓慢,易于蓄积中毒,故用药前应详询服药史,原则上2周内未用过慢效洋地黄者,才能按常规给予,否则应按具体情况调整用量。

强心甙治疗量和中毒量之间相差很小,每个病人对其耐受性和消除速度又有很大差异,而所列各种洋地黄剂量大都是平均剂量,故需根据病情、制剂、疗效及其它因素来摸索不同病人的最佳剂量。

阵发性室性心动过速、房室传导阻滞、主动脉瘤及小儿急性风湿热所引起的心力衰竭,忌用或慎用强心甙。心肌炎及肺心病者对强心甙敏感,应注意用量。

强心甙中毒,一般会有恶心、呕吐、厌食、头痛、眩晕等反应,首先应鉴别是由于心功能不全加重,还是强心甙过量所致,因前者需加量,后者则宜停药。

应用强心甙期间,或停用后7日以内,忌用肾上腺素、麻黄碱及其类似药物,因为这些药物可能增加强心甙的毒性。如同时需要使用钙制剂,可将强心甙剂量酌量减少(如减少1/3),钙剂可口服,也可在密切观察下静滴,但不可静注。

利血平可增加洋地黄对心脏的毒性反应,引起心律失常,对洋地黄毒甙则使其排泄增加,故二者与利血平合用时须加警惕。

规格:片剂:每片0.1g。

生产厂家:

是否医保用药:医保

是否非处方药:非处方

采制栽培后第二年花未开放时采叶,以8月份叶中有效成分含量最高。 宜在晴天中午分批采收植株底层的成熟叶,于20-40℃缓缓晾干为宜,低温贮藏于密闭容器。

储存方式贮放阴冷处密闭保存,保持干燥、避光,以免变质。

药动力学

吸收洋地黄毒甙口服吸收率为90-100%,地高辛为50-85%,西地兰为20%,毒毛旋花子甙K仅为3-10%。可见洋地黄毒甙吸收最完全、恒定;西地兰和毒毛旋花子甙K吸收很差,所以它们不能口服给药。地高辛口服吸收率尚可,但个体差异很大,而且不同药厂,甚至同一药厂不同批号片剂由于颗粒大小和溶解度不同,生物可用度也有较大差异,甚至血浓度相差可达4-7倍,故应用时最好选用同一批号的片剂,改换片剂时应观察有无剂量不足或过量的征象。有些强心甙口服吸收后自胆道排入肠中,又由肠道重吸收,形成肝肠循环。洋地黄毒甙有26%,地高辛有6.8%进入肝肠循环。洋地黄毒甙体内蓄积性高,作用持久,与其进入肝肠循环量较大有关。消胆胺是一种不吸收的树脂,在肠中与强心甙形成络合物,不被吸收,中断肝肠循环,可降低强心甙的血浓度,缩短半衰期,有助于强心甙中毒的治疗。

与血浆蛋白结合

洋地黄毒甙与血浆蛋白结合高达97%,地高辛约25%,西地兰和毒毛旋花子甙K约5%。因结合型暂失活性,且不易进入组织液,达到心肌。洋地黄毒甙与血浆蛋白结合率高是它作用慢的一个原因,而西地兰和毒毛旋花子甙K与血浆蛋白结合率低与它们作用较快、较强有密切关系。

消除不同强心甙体内消除方式有很大差别。洋地黄毒甙的脂溶性高,主要在肝中代谢,脱去糖分子后,其羟基由β位转为α位即失效。某些诱导肝微粒体药酶活性的药物,如苯巴比妥、保泰松等,可加速洋地黄毒甙的肝内代谢。少量原形物经肾小球过滤后,在近曲小管几乎全被重吸收,经肾排泄极少。经肝代谢后形成水溶性结合物水溶性提高,才经肾排泄。地高辛则在体内代谢转化较少(5-10%),在肝内可与葡萄糖醛酸结合而失效,85%以原形经肾排泄,它经肾小球过滤后在肾小管很少重吸收。因此肾功能不全者及肾功能减退的老年人服用地高辛易发生中毒。西地兰在体内先被水解失去乙酸和葡萄糖而成地高辛,其消除情况似地高辛。毒毛旋花子甙K作用最快,消除也最快,体内代谢转化最少,几乎全部以原形经肾排泄。

半衰期

强心甙的消除量与体内的存留量成正比。强心甙的半衰期因药物而异,地高辛为40小时,西地兰与毒毛旋花子甙K约为15小时,洋地黄毒甙为120小时。根据测定,地高辛一日约消除体内存留量的1/3。给予全效量地高辛后,每日须补充相当于全效量的1/3才能维持有效血浓度。若在开始治疗时就给予固定的每日维持量(即1/3全效量),则体内逐渐蓄积,约经5个半衰期(约8天),即可达每日消除量和维持量相等的动态平衡。洋地黄毒甙一日消除量约为体内存留量的1/10,如果开始就用维持量(1/10全效量),同样也要经过5个半衰期(约25天)才能达到均值的动态平衡。由于洋地黄毒甙的半衰期长,若出现毒性反应,停药后仍可持续较长时间,安全性小,因此现已少用。

由于其独特的药理特性及明显的临床效果,20世纪70年代之前,洋地黄被普遍地用于心脏失代偿患者,并且追求达到洋地黄化后改为维持量,由于洋地黄的治疗量与中毒量非常接近,因此洋地黄中毒现象比较常见。有学者评价了洋地黄和速尿对健康人嗜中性粒细胞吞噬功能的影响,结果表明,洋地黄对健康受试者的体外嗜中性粒细胞吞噬功能有抑制作用,并提示这种影响可能损害免疫功能 。

补遗1785年,植物学行家威瑟林(WilliamWithering,1741-1799)听说,有位农妇能用一种家传的秘方治疗水肿病(即心力衰竭性水肿);效果奇好,威瑟林认为值得注意,便开始对其进行有系统的研究。

他在伯明翰结识了许多当时英国第一流的学者,如:氧气发现者之一普利斯特列,蒸汽机发明者瓦特达尔文的祖父伊拉司马思·达尔文等。威瑟林一面当医生,一面与这些学者定期聚会,自由讨论各种学术问题,对他的科学研究有很大好处。

威瑟林发现,农妇的秘方虽含20多种药物,真正起作用的只有紫花洋地黄一种。这种药用植物早在中世纪的医学家就使用过,16和17世纪,英国和德国出版的药用植物著作也都提到过此药。他将洋地黄的花、叶、蕊等不同部分,分别制成粉剂、煎剂、酊剂、丸剂比较其疗效;结果发现,以开花前采得的叶子研成的粉剂效果最好,还确定了用药的最适剂量为1-3格兰(1grain=64.8mg),他用洋地黄共治疗了163名病人,积累了大量经验。1785年,他发表了专著《关于洋地黄》,成为世界名医。

但是,直接使用洋地黄植物的剂量很难准确掌握,治疗量接近于中毒量。1874年,德国最优秀的药物学家之一施密德伯格(OswalddSchmiedebrg,1838-1921)从洋地黄植物中提纯了洋地黄毒甙,并证明是有效的强心成份。现代临床上常用的强心药地高辛,就是从毛花洋地黄中提取的有效成分;毒毛旋花子甙K,是从绿毒毛旋花的种子中提取的各种甙的混合物;西地兰,则是毛花甙丙的脱乙酰基衍生物,作用迅速,对急性心力衰竭的抢救作用极佳,是急救室必备的药品。[4]

中毒症状

首先在肠胃道引起食欲不振,恶心呕吐(胃内容物为草绿色)、厌食、流涎、腹痛腹泻,偶见出血性胃炎及胸骨下疼痛。以成年人较多见,尤其是患慢性充血性心力衰竭的老人长期应用洋地黄治疗的更为多见。早期的另一征象是尿少。心脏方面的症状是各种类型的心律失常并存或先后出现,如心动过速或过缓,心律改变如过早搏动、二联律或三联律、阵发性心动过速、心室颤动,各级房室传导阻滞。心室颤动和心室静止是最严重的心律失常,可直接危及生命。尤其是小儿洋地黄中毒最易出现上述症状。神经及精神方面:头痛、眩晕、失眠、耳鸣、乏力、嗜睡、甚至昏睡,共济失调,关节痛、神经痛、肌痛、牙痛、痉挛等,病人可表现激动不安、精神错乱、失语、幻觉、木僵、记忆力减退、定向力丧失、抑郁性妄想、甚至谵妄,最后发生惊厥、虚脱、昏迷等。眼部症状:视物模糊、畏光、眼前闪光、有暗点、视力减退、复视、色觉紊乱,常见者为黄视和绿视。此外,长期应用洋地黄可产生雌激素样作用,如男子乳房发育,绝经期后妇女垂体促性腺激素分泌减少,如绝经期后的妇女应用洋地黄2年以上,阴道鳞状上皮细胞显著成熟,因而容易混淆对子宫内膜癌或卵巢癌的细胞学诊断。少数对洋地黄发生过敏的病人可能出现各种皮疹、瘙痒、血管神经性水肿,嗜酸性粒细胞增多极少见。尚有偶因过敏,发生心室颤动导致死亡的,应密切观察,加强预防,妥善处理。[5]

解救方法

临床中毒病人立即停药,同时停用排钾性利尿剂,重者内服不久时立即用温水、浓茶或1:2000高锰酸钾溶液洗胃,用硫酸镁导泻。

内服通用解毒剂或鞣酸蛋白3-5g。

发生少量过早搏动或短阵二联律时可口服10%氯化钾液10-20ml,每日3-4次,片剂有发生小肠炎、出血或肠梗阻的可能,故不宜用。如中毒较重,出现频发的异位搏动,伴心动过速、室性心律失常时,可静脉滴注氯化钾,成人用1g氯化钾加于5%葡萄糖250ml中,在1-2小时内由静脉滴入,切禁静脉推注。静滴中应密切注意病情变化,并作心电图记录,防止高血钾及其他心律失常发生。肾功能衰竭及重度房室传导阻滞且不伴有低钾者禁用钾盐。窦房阻滞、窦性停搏等也属禁用。

如有重度房室传导阻滞、窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停搏、室率缓慢的心房颤动及交界性逸搏心律等,根据病情轻重酌情采用硫酸阿托品静脉滴注、静脉注射或皮下注射,静脉滴注可取2-5mg,加于5%葡萄糖溶液250ml中进行,每日1次。皮下注射可取0.5-1mg,每3-4小时1次。静脉注射需稀释,必要时重复应用。房室传导阻滞所致的心率缓慢性心律失常经阿托品治疗无效时,可用异丙肾上腺素治疗。但中毒带来的异位节律点自律性升高的心律失常不适用。青光眼患者禁用。

当出现洋地黄引起的各种快速型心律失常时如伴有房室传导阻滞的房性心动过速和室性过早搏动等病人,苯妥英钠可称为安全有效的良好药物,可用250mg稀释于20ml的注射用水或生理盐水中(因为强碱性,不宜用葡萄糖液稀释),于5-15分钟内注射完,待转为窦性心律后,用口服法维持,每次0.1g,每日3-4次。

出现急性快速型室性心律失常,如频繁室性过早搏动、室性心动过速、心室扑动及颤动等,可用利多卡因50-100mg溶于10%葡萄糖溶液20ml,在5分钟内缓慢静脉注入,若无效可取低限剂量重复数次,间隔20分钟,总量不超过300mg,心律失常控制后,继以每分钟1-3mg静滴维持。

当钾盐、苯妥英钠及利多卡因等药物治疗无效或有禁忌时,可考虑用普鲁卡因酰胺,但其毒性较大,尤其是静脉给药,必须同时有心电图监护及定时测定血压。单纯性房室传导阻滞而不带有房性心动过速、严重心力衰竭禁用。使用方法:

静脉滴注:0.5-1g加于100ml 5%葡萄糖中于1小时内滴完,无效时,1个小时后再给1次,24小时内总量不超过2g。

静脉注射:1g溶于5%葡萄糖液20ml中,每隔2分钟推入2ml,与此同时,有专人密切观察血压和心电图,如见QRS波开始增宽即应停止用药。此法适用于顽固性的室性心动过速,为冲击法。此外也可采用肌肉注射法,每次0.5-1g,2小时后未见效时可重复应用。口服初次1g,后3-6小时1次,每次0.5g。24小时总量不得超过6g,以后维持量0.25-0.5g,每日3次。

洋地黄中毒后导致室性心律失常,如频发室性过早搏动呈二联律或多源性室性过早搏动、室性心动过速、心室扑动和颤动等也可用溴苄胺,紧急情况下可静脉给药,每次3-5mg/kg,加入5%葡萄糖液50ml中缓慢推注10分钟,必要时4-6小时后重复应用,见效后可改肌肉注射维持,每次5mg/kg,每6-8小时1次,若病情不甚危急,开始即可肌肉注射,视病情好转,逐渐延长给药间隔时间。注意副作用。

对上述各种药物治疗无效的病例,可用慢心律,该药对洋地黄中毒引起的各类室性心律失常有显著疗效,优点是口服吸收良好、半衰期长、副作用小等。但窦房结病变及Ⅱ°、Ⅲ°度房室传导阻滞禁用。一般先以50mg加于10%葡萄糖溶液20ml内,缓慢静脉注射,必要时10-15分钟后再重复1次,然后以500mg加于10%葡萄糖溶液500ml内,以每分钟0.75-1.0mg速度静脉滴注,以总量1500-2000mg,维持24-48小时。口服每日600-1000mg,分3次给药,首次加倍,即可维持血浆有效浓度。

异搏停可用于洋地黄中毒所致的室上性心动过速效果较好,而对房性过早搏动或交界性过早搏动的效果则较差,对房室传导阻滞及心源性休克的病人禁用。一般每次40-80mg,每日3次,静脉注射每次5-10mg,每日2-3次。

除上述方法外,电起搏对洋地黄中毒诱发的室上性心动过速和引起的完全性房室传导阻滞且伴有阿-斯综合症者是有效的适宜的方法。前者利用人工心脏起搏器发出的电脉冲频率,超过或接近心脏的异位频率,通过超速抑制而控制异位心律;后者是采用按需型人工心脏起搏器进行暂时性右室起搏。为避免起搏电极刺激诱发严重心律失常,应同时合用苯妥英钠或利多卡因。

其他对症治疗。

甘草60g,绿豆120g,水煎,分2次服,每3小时服1次。

苦参120g,水煎服。

消胆胺能在肠道多价络合强心甙使之随粪便排出,从而降低强心甙的血浓度,减轻毒性。[6]

洋地黄的预防

应用洋地黄类药物必须在医生指导下进行,并要了解其毒性和应用方法,严格掌握适应证和禁忌证,避免中毒。老年人肾功能低下、心肌缺氧等忌用或慎用。对于心力衰竭合并房室传导阻滞者应慎用。

应用洋地黄时,绝对禁用钙剂。

用药前最好做心电图,便于对照。

对有电解质紊乱的病人,如低钾、高钙、低镁等,都易引起洋地黄类药物中毒,必须注意纠正。

应用洋地黄类药物前,必须了解患者在2-3周内是否用过本类药物和使用情况。

有人认为洋地黄类药物,起治疗作用的主要是维持量,故病情不急或易中毒的患者,开始勿须给予大剂量。[7]

洋地黄是临床上治疗心力衰竭及某些心律失常的有效药物。所谓洋地黄效应是指在用治疗剂量的洋地黄后所引起的心电图上Q-T间期缩短和ST-T改变。心电图典型表现为:开始QRS主波向上的导联T波降低或平坦,但方向仍直立。以后出现S-T段逐渐斜形下垂,略向下凸出,T波转为先负后正的双向,S-T段与T波倒置部分连在一起,无法分清其界限;最后T波完全倒置,只终末部分留下一个略超过等电位线的终末直立T波,Q-T间期缩短。这样QRS主波向上的导联S-T 段和T波便形成一个前肢稍长,斜形下垂,后肢稍短,突然升起的鱼钩状波形;在QRS主波向下的导联S-T段轻度向上抬高,T波呈正负双向。出现这些改变仅仅是应用洋地黄的标志,并不意味着过量或中毒。如无其他指征,一般无需停药。

视频

0190628蒋勇老师-洋地黄药物与临床

参考文献