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碳酸酐酶

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中文名稱;碳酸酐酶

外文名稱;Carbonic Anhydrase(CA)

類別;鋅酶

發現;1940年

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase,CA)是一種含鋅金屬酶,迄今在哺乳動物體內已發現至少有11種同工酶,它們的結構、分布、性質各異,多與各種上皮細胞泌H-和碳酸氫鹽有關,通過催化CO2水化反應及某些脂、醛類水化反應,參與多種離子交換 ,維持機體內環境穩態。

1940年發現的第一個鋅酶,也是最重要的鋅酶。現已報道有80多種鋅酶,居各類金屬的首位。分布於人體內的腎小管上皮細胞、胃黏膜、胰腺、紅細胞、中樞神經細胞和睫狀體上皮細胞等組織中。

在人類和動物的血液當中,碳酸酐酶是紅細胞中主要的蛋白質成分之一,它的重要性地位和含量上都僅次於血紅蛋白。[1]

分布

CA分布廣泛。CAⅠ、Ⅱ從紅細胞首次分離得到。CAⅢ最早發現於骨骼肌細胞漿,三者在人類都是29kD的胞漿內酶;膜相關酶CAⅣ已於小牛肺、人腎、大鼠肺中純化出來;CAⅣ(29kD)發現於線粒體;由Murakmi於1987年從唾液腺中純化的CAⅥ(42kD)為分泌型酶;近期在唾液腺及小腦浦肯野氏細胞中發現的新CA相關基因CAⅧ亦為胞漿內酶。胃腸道、腎遠曲小管和集台管、腎上腺球狀帶細胞、附睾起始段狹窄細胞、遠側頭體部和近側尾部上皮細胞、快收縮骨骼肌細胞、腦脈絡叢上皮細胞、髓磷脂形成細胞及眼部睫狀突、角膜、視網膜細胞內都有CAⅡ;CAⅣ還分布於胃腸道、腎遠曲小管和髓袢升支粗段上皮細胞頂質膜、基側質膜表面、附睾、輸精管及其壺腹部的上皮微絨毛、頂質膜、皮下平滑肌層、腦毛細血管上皮細胞腔面、心肌、眼部分毛細血管床、脈絡膜血管層以及骨骼肌、肝、淚腺等處。

分子結構

CAⅠ、Ⅱ、Ⅱ在結構上都有一含鋅單體,但CAⅠ、Ⅱ以單體形式存在,而CAⅡ以二硫鍵相連的二聚體形式存在人類CAⅠ和CAⅡ的三維結構用x線晶體衍射圖測試幾乎相同。二者氨基酸序列約有60%同源。CAⅣ有260個氨基酸,通過磷酯酰肌醇甘油鍵錨於質膜;可抗SDS解離作用,與胞漿內CA有30~36%同源性,其結構隨不同種屬而有差異,人肺的CAⅣ(36kD)缺少N-連接的寡糖鏈,而鼠肺CAⅣ(39kD)及其它哺乳動物多數具有此鏈。CAⅥ則帶有兩條復台存在的寡糖鏈。

重要地位

碳酸酐酶是紅細胞的主要蛋白質成分之一,在紅細胞中的地位僅次於血紅蛋白。含一條捲曲的蛋白質鏈和一個鋅(Ⅱ)離子。分子量約為30000。鋅離子處於變形四面體的配位環境。催化的最重要的反應是二氧化碳(碳酸酐)可逆的水合作用,使它在生理pH值條件(pH值≌7)下很快進行。為催化CO2(g) + H2O → H2CO3反應的酶,酶加速二氧化碳水合的因子在10^7左右。上述反應對呼吸作用極為重要。

碳酸酐酶是鋅蛋白質(動物原性),存在於脊椎動物的紅血球和許多動物的各種組織以及植物的葉中。它在紅血球中具有對碳酸和重碳酸離子的迅速轉換的作用。在胃中對鹽酸的分泌起作用,一般來說,具有調節體液pH的作用。另外認為與植物的光合作用有關係。

主要功能

1. 在血液及其他組織中維持酸鹼平衡。

2. 幫助體內組織排除二氧化碳。

3. 確保以CO2 和HCO3-為催化底物的酶保持適度的底物濃度。

4. 在植物體內,CA可以幫助提高葉綠體內CO2的濃度,從而增加二磷酸核酮糖羧化酶的羧化率。

5. 產甲烷菌中,CA則參與醋酸鹽的分解代謝。

活性調節

CA的主要抑制劑為磺胺類,表面活性劑如DDT抑制CA的作用可能與使基團解離易化有關。不同的CA對磺胺類抑制劑敏感性不同,研究CAⅡ198位變異種與抑制劑的結合力發現,198位殘基側鏈的電荷、疏水性和藥物親和力有關CAⅢ198位上的苯丙氨酸側鏈上的苯基填塞了疏水「袋」,造成低催化、低敏感性。此外,表面活性劑可抑制CA在高濃度下生成聚合體,因而減少聚合體對CA復性蛋白形成的競爭性抑制,促進了蛋白再摺疊的啟動階段,最終擴大了CA的活性濃度範圍。

Chen等(1991)的研究表明雌二醇E2對CA有一定作用,且作用隨組織不同而異:大鼠十二指腸粘膜上的CA可在E影響下降低活性,而大鼠腎中CA在E2作用下雖有下降趨勢,但無明顯差異。同年,Pirkko等的實驗發現閹割的大鼠前列腺旁側CAⅡ蛋白和mRNA水平下降,其背側則相反;用睾酮處理後此變化可逆轉;用處理後旁側變化逆轉,而對背側無影響;未閹割的大鼠用處理髮現背側CAⅠ水平升高而旁側CAⅡ無變化碳酸酐酶的基本結構、大體分布、基本生理功能早在60年代已為人類初步認識,隨着分子生物學技術的廣泛應用,近期研究側重於CA結構與功能問關係的探索,CA的結構、功能、分布的認識將進一步具體化。

臨床

CA在睫狀體上皮細胞中催化CO2和H2O生成HCO3,透過腔膜分泌於房水,由於房水中的液體要保持電中性,Na+向房水分泌增加,同時帶動Cl-向房水移動,從而使房水形成高滲壓,於是促進H2O向房水流動;保持房水平衡和正常的pH值。而青光眼病人由於房水回流不暢,引起眼壓升高。CA抑制劑(CAIs)可抑制 CA的活性,使HCO3生成減少而降低眼壓,臨床上主要用於治療青光眼,降低眼壓。

CAIs作為治療青光眼的藥物,按其發展過程和藥理作用分為三代:第一代口服CAIs,第二代局部用CAIs,第三代長效無刺激局部用CAIs。

第一代口服CAIs 乙酰唑胺是首先用於青光眼的口服治療藥物,由於脂溶性低,眼內分布較少,需用較大劑量(1000-2000毫克)才有效,因而白藥濃度較高;長期用藥易出現低血鉀和代謝性酸中毒(高氯血症性酸中毒),因此臨床應用日漸減少。口服CAIs對非眼組織CA的抑制,會產生嚴重的全身不良反應。用藥初期出現多尿、胃腸不適和疲勞,部分病人發生腎結石,極少數病例發生粒細胞缺乏症。

第二代局部用CAIs 20世紀90年代初合成了多爾唑胺和布林唑胺。其具有較強的選擇性抑制 CA活性和較高的水溶性與脂溶性,便於配製滴眼液,能透過角膜,使藥物在睫狀體達到有效藥物濃度。1995年,多爾唑胺滴眼液在德國上市,無全身不良反應。但由於水溶液 pH值為5.5,對眼結膜有輕度刺激性。布林唑胺於1998年上市,其水溶性較差,故配製成混懸液。其抑制CA的作用強於多爾唑胺,對眼的刺激較輕。且作用時間短,只能維持2-3個小時,每天需要多次用藥才能保持有效的藥物濃度.

第三代長效無刺激局部用CAIs 科研人員對CAIs化合物的結構進行改造後,獲得兩個強效、作用時間較長(5-6小時)的CAIs,但配製成滴服液的pH值為5.5左右,對眼仍有刺激。為解決pH問題,科研人員將化合物尾部的雙羧基改換為氨基酸,使其滴服液的pH值在6.5-7之間,對眼的刺激基本消除。至此,第三代CAIs的雛形已基本形成。

參考來源

什麼是鹼性磷酸酶你知道嗎

參考資料

  1. 碳酸酐酶的主要功能,360問答 , 2018年4月12日