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鋰鹽指含有鋰元素的鹽類。鋰是微量元素,自然界中無游離鋰,通常為一價陽離子。20世紀40年代,cade首次用鋰鹽治療躁狂症成功,實際上抗躁狂藥僅鋰鹽一類,常用的是碳酸鋰。[1]

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鋰鹽藥用

20世紀40年代,Cade首次用鋰鹽治療躁狂症成功,60年代Schou通過大量研究,改進了鋰鹽治療方法,此後被廣泛應用。藥用製劑主要為碳酸鋰片劑及膠囊,此外尚有枸櫞酸鋰糖漿、醋酸鋰和溴化鋰等。其他用於躁狂症的藥物有抗精神病藥(如氯丙嗪、氟哌啶醇和氯氮平等)、抗痙藥(如卡馬西平、丙戊酸鈉等)、鈣離子拮抗劑(如異搏定等),但按其主要用途劃分,均不應歸類於抗躁狂藥。

作用與用途

作用機制(1)作用機制尚未闡明,主要研究有:①鋰經離子通道進入細胞,置換細胞內鈉,引起細胞興奮性降低。此外,鋰的許多化學性質與鈣和鎂離子相似,或許可取代鈣和鎂的某些生理功能,如影響鈣離子調控的遞質釋放與影響鎂參與的cAMP生成等。②抑制受體效應。情感性障礙的NE-ACh 平衡假說認為,如果NE能系統功能亢進,引起躁狂,如果ACh能系統功能亢進,引起抑鬱,鋰治療能減少Ca離子過多流入細胞,因而拮抗ACh能系統功能亢進,逆轉抑鬱。長期鋰治療能抑制NE能和ACh能所調節的三磷酸鳥苷與G蛋白結合,因此發揮抗躁狂和抗抑鬱作用。③鋰能抑制中樞NE和DA釋放並增加神經元再攝取,這與TCA作用相反。TCA和ECT?均可引起β受體功能下調,這有賴於5-HT系統功能健全。鋰能加強5-HT功能,對β受體也能有直接下調作用,提示鋰可通過直接或間接作用發揮抗抑鬱效應。④cAMP和磷脂酰肌醇(PI)屬第二信使系統。很多激素與神經遞質通過cAMP作用於靶細胞發揮作用。cAMP在腺苷酸環化酶(AC)催化下由ATP生成。鋰對AC有抑制作用,並可優先抑制腦中腎上腺素敏感性AC,從而產生抗躁狂作用。鋰也影響腎、甲狀腺的AC,這與副作用有關,如引起局限性腎單位萎縮或間質性纖維變性、甲狀腺功能低下等。因新型抗抑鬱藥羅列普拉(rolipram)為選擇性cAMP磷酸二酯酶抑制劑通過抑制磷酸二酯酶(PDE)防止cAMP滅活,使cAMP含量增高而有抗抑鬱作用。有人提出抑鬱症第二信使失衡假說,認為抑鬱症是第二信使cAMP和PI二個系統不平衡所致。cAMP系統功能亢進,PI系統功能相對減退導致躁狂,反之導致抑鬱。鋰抑制AC,減少cAMP生成,可治療躁狂。此外,鋰抑制肌醇-1-磷酸酶,減少4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)生成,下調PI系統功能,利於抑鬱症的防治。鋰的適應證為各種躁狂症。對躁狂或抑鬱發作均有預防作用。也用於分裂心境障礙、精神分裂症伴興奮衝動或攻擊性行為。鋰鹽的療效一般認為:單雙相中以雙相較好;發作頻繁,如快速循環型效果差;40歲以下效果好;一級親屬中有雙相陽性病史者好;既往用鋰鹽有效者較好。劑量與用法烏尤尼鹽湖中凝結的鋰鹽口服:小量開始,治療量為500~2000mg/d,維持量為500~1000mg/d,分2~3次飯後服。約一周後見效,故開始可並用抗精神病藥,以控制興奮症狀。可用氯丙嗪或氟哌啶醇口服、肌注或靜脈點滴給藥,一旦症狀減輕可改口服。也有人提出氯氮平並用鋰鹽療效明顯,推測可能為治療作用互補及部分副作用互相抵消所致,如鋰鹽的煩渴、多尿、稀便等副反應可被氯氮平的流涎、便秘等中和;而氯氮平引起的粒細胞減少症為鋰鹽引起的白細胞增高所補償。對首次發作病人應維持治療至少6個月,多次發作病人應長期維持治療。鋰鹽的治療安全指數低,治療量和中毒量較接近,故治療時應監測血清鋰濃度。應在末次用鋰12h 後,抽血檢測。開始每周查1次,第4周後每2周1次,第8周後每月1次,必要時應隨時查。血清鋰有效濃度0.6~1.2mmol/L,維持治療0.4~0.8mmol/L。1.4mmol/L為有效濃度上限,超過此值容易中毒。但因個體差異大,?應將實驗室數據與臨床觀察結合考慮。老人應減量,血鋰濃度為0.4~0.8mmol/L。紅細胞鋰檢測價值待考。

鋰鹽事跡

富含鋰的 火成岩鋰 是第二周期第I主族的輕金屬元素,它普遍存在於 地殼 中,幾乎所有的火成岩中均可找到鋰的痕跡,尤其它廣泛存在於各種礦泉水中。在1817年阿爾費德森發現鋰之前,含鋰鹽的礦泉水具有治病作用就已被人們所認識。到了近代,鋰鹽做為藥物應用有了較大發展。其中一例就是用 碳酸鋰 (Li2CO3)治療某些精神性疾病——癲狂症和精神壓抑症,此類疾病屬於精神失調症,該類病人往往過分興奮和過分壓抑,並且在開始時往往無任何發病徵兆。澳大利亞 精神病學家 卡特 是第一個試用鋰化合物控制這類精神病的醫生。他研究了鋰化合物的藥用價值,並指出鋰化合物在醫學上的應用可能達到一個全盛的時期。1944年卡特發現,從某些英國的水井中取出的水有助於治療精神病,經實驗發現,這些井水中恰恰含有鋰鹽。卡特是經過下面層層的分析發現鋰鹽治療此類精神病的。首先,在尋找癲狂症一精神壓抑病因的過程中,他發現甲狀腺的過分活化或者過分不活化會引出這種精神失調症。在對患者臨床觀察中,卡特推測,尿中有某種物質可能是生成癩狂症或精神壓抑症的原因。然後,他將某些癩狂病人的尿注射入實驗用豬的腹腔,發現豬果然中毒了。他猜測起作用的毒性分子可能是尿酸。然而尿酸在水中溶解度很小,lg尿酸/15000g水,所以無法直接用尿酸來作實驗,所以他考慮用尿酸鹽代替,又因為尿酸鋰溶解度比較大,lg尿酸/380g水,所以用尿酸鋰作實驗。但當給實驗用豬注射尿酸鋰後,卡特意外的發現豬的中毒現象大大減低,這說明鋰離子可能抵禦尿酸產生的毒性。於是,卡特進一步用碳酸鋰代替尿酸鋰,試驗取得了更好效果,這有力證明了鋰鹽具有治療癲狂症和精神壓抑症的作用。卡特又做了深入實驗當用大量0.5%碳酸鋰水溶液對實驗用豬注射後,大約經過2小時潛伏期後,豬變得毫無生氣,感覺遲鈍。只有用其它藥物刺激它1—2小時後,它們才會恢復正常活力。1948年後,卡特開始把他的研究成果應用於臨床。其中一個較成功的病例是有一個五十一歲的患者,處於慢性癲狂性興備狀態已有五年,他不休息,並經常胡鬧搗亂,妨礙他人休息,因此成為長期監護的對象。但這位患者經卡特醫生三周的鋰鹽的治療後,便開始安定下來,並且很快成為恢復期的病人,繼續服用兩個月鋰藥劑後,他完全康復並很快回到原來工作崗位。自從1949年後,許多科普和技術性刊物對卡特的工作給予了高度評價。許多製藥廠也開始生產碳酸鋰,直到2020年,鋰鹽仍廣泛用於治療精神失調症。雖然鋰的作用機理有待進一步探索研究,但它的治病效果卻是肯定和可靠的,也是驚人的,它幫助數十萬精神失調症患者從精神癲狂——抑鬱的痛苦中解脫出來。卡特的工作是寶貴的,令人驚嘆的,它僅僅用一種簡單的無機物就控制了難以治癒的精神失調症,這在無機物中是個奇蹟,其機理仍有待我們探索,也是藥物史上的一個奇蹟。

參考文獻