同年六月，李世民率长孙无忌、 [[ 尉迟敬德 ]] 、 [[ 侯君集 ]] 、 [[ 张公谨 ]] 、 [[ 刘师立 ]] 、 [[ 公孙武达 ]] 、 [[ 独孤彦云 ]] 、 [[ 杜君绰 ]] 、 [[ 郑仁泰 ]] 、 [[ 李孟尝 ]] 等人埋伏在 [[ 玄武门 ]] ，成功诛杀李建成、李元吉。不久，唐高祖册立李世民为皇太子，任命长孙无忌为太子左庶子。八月，李世民继位，是为唐太宗，册妻子长孙氏为皇后。长孙无忌改任左武侯大将军。 后来，罗艺在幽州反唐，长孙无忌又担任行军总管，征讨罗艺。

贞观二十三年(649年)，唐太宗病逝于行宫翠微宫，遗命长孙无忌与褚遂良辅政。 太子 [[ 李治 ]] 悲痛欲绝，抱着长孙无忌的脖子痛哭。长孙无忌请李治处理政事以安内外，李治仍哀哭不止。无忌道：“陛下将宗庙社稷交付殿下，您怎能只知哭泣?“他秘不发丧，并让李治迅速赶回长安。 六月，太子李治继位，是为唐高宗。长孙无忌进拜太尉、同中书门下三品，仍兼任扬州都督，主持朝政。当时，长孙无忌以元舅的身份辅政，每有进言，唐高宗都优先采纳。 曾有 [[ 洛阳 ]] 百姓李弘泰诬告长孙无忌谋反，高宗立即下令将其处斩。

永徽四年(653年)，唐高宗命长孙无忌审理房遗爱谋反案。吴王 [[ 李恪 ]] 名望素高，且与长孙无忌有旧怨。长孙无忌欲借机诛杀李恪，以绝众望，便诬称李恪也参与谋反。二月，房遗爱等人被处斩。李恪也被赐死，死前大骂：“长孙无忌窃弄威权，陷害良善，祖宗有灵，必让其宗族覆灭。“江夏王李道宗、驸马都尉执失思力因与长孙无忌不和，也被流放岭南。

[[ 许敬宗 ]] ：①无忌与先朝谋取天下，众人服其智，作宰相三十年，百姓畏其威，可谓威能服物，智能动众。 ②无忌今之奸雄， [[ 王莽 ]] 、 [[ 司马懿 ]] 之流也。

[[ 吕温 ]] ：①昔者舜以九官致理，周以十乱反正，高皇以三杰祚汉，光武以二十八将中兴，若夫错综勋贤，牢笼今古，雄四代而高视者，其唯圣唐乎?……长孙赵公，举大义，除二凶，安宗庙，定社稷，以振我丕赫无疆之休，此则周公之匡救也。②赵国之先，发祥朔土。乃祖乃父，受天之祜。有女而圣，为天下母；有子而贤，为唐室辅。圣贤同气，千载一睹。丕显赵公，允文允武。克忠克仁，实有大勋。高祖受命，太宗归尊。翼翼乾乾，恪居於藩。群孽乱嗣，争窥神器，鸿业将坠。公揭大义，一匡天地。人到於今，家受其赐。帝将传圣，爰有顾命。汝忠汝诚，莫与汝京。为我圣子，守唐太平。公相高宗，有太宗遗风。刑措财丰，八荒来同，和气大融。妖星袭月，祸起中宫。公将正之，以王帝躬，力屈群邪，诚阻天聪。黜非其尤，令问无穷。[4]

[[ 刘昫 ]] ：①无忌戚里右族，英冠人杰，定立储闱，力安社稷，勋庸茂著，终始不渝。及黜废中宫，竟不阿旨，报先帝之顾托，为敬宗之诬构。嗟乎!忠信获罪，今古不免；无名受戮，族灭何辜!主暗臣奸，足贻后代。②赵公右戚，两朝宣力。功成不去，竟逢鬼域。 ③无忌、遂良衔不协之素，致千载之冤。永徽中，无忌、遂良忠而获罪，人皆哀之。殊不知诬陷刘洎、吴王恪于前，枉害道宗于后，天网不漏，不得其死也宜哉! ④太宗诸子，吴王恪、濮王泰最贤。皆以才高辩悟，为长孙无忌忌嫉，离间父子，遽为豺狼，而无忌破家，非阴祸之报欤?

[[ 宋祁 ]] ：①无忌与遂良悉心奉国，以天下安危自任，故永徽之政有贞观风。帝亦宾礼老臣，拱己以听。纲纪设张，此两人维持之也。②高宗之不君，可与为治邪?内牵嬖阴，外劫谗言，以无忌之亲，遂良之忠，皆顾命大臣，一旦诛斥，忍而不省。反天之刚，挠阳之明，卒使牝咮鸣辰，祚移后家，可不哀哉!天以女戎间唐而兴，虽义士仁人抗之以死，决不可支。然瑗、济、义琰、仪四子可谓知所守矣。噫，使长孙不逐江夏、害吴王，褚不谮死刘洎，其盛德可少訾乎![5]

[[ 曾巩 ]] ：当房、杜之时，所与共事则长孙无忌、岑文本，主谏诤则魏郑公、王珪，振纲维则戴胄、刘洎，持宪法则张元素、孙伏伽，用兵征伐则李绩、李靖，长民守土则李大亮。其余为卿大夫，各任其事，则马周、温彦博、杜正伦、张行成、李纲、虞世南、褚遂良之徒，不可胜数。

[[ 张唐英 ]] ：无忌其后卒被流窜死于黔南，天下以为寃，然而亦疑其诬杀吴王恪之报应也。

[[ 范祖禹 ]] ：①君臣以道相与，以义相正者也。故先王以群臣为友，有朋友之义，非徒以上下之分相使而已。太宗欲闻过于无忌，而无忌纳谄以悦之。君好直而臣不忠，其罪大矣。 ②高宗欲废后而立妾，故官无忌妾子，又重赂以悦之，诱之以利，非德赏也。而无忌受其官与赐，岂未之思乎?夫大臣欲以义正君，而先没于利，不足以为重矣。无忌苟辞其官、反其赐而不受，使其君知大臣之不可诱以利，亦足以格其非心而益见惮矣。无忌不知出此，卒使武后怨其受赐而不助己，奸臣得以入其谋，高宗无足讥焉，惜乎无忌之不学也!

[[ 张燧 ]] ：长孙无忌、褚遂良之死，世咸悲之。余以为二子均有死道。夫吴王恪，太宗爱子也，太宗立高宗为太子，又欲立恪。无忌以举棋不定为讽，似矣。而其后也，竟以房遗爱狱诬构吴王，陷之重辟。刘洎，太宗直臣也，洎性疏致祸，理固应耳，而罪不至死。遂良诬以“伊霍“一语，必欲毙之，虽马周强诤不少解。夫此二子者，所谓太宗心膂臣也，一杀其爱子，一贻其主以杀直臣之名。由此观之，武氏之祸，犹为晚也。

[[ 丁耀亢 ]] ：无忌以内戚佐太宗有天下，称元勋焉。死于阴人之手，不亦枉乎?至其诬恪一事，足以感动天帝，而后知古来英雄之死，别有阴报，不必为之扼腕也。故曰：大舆多尘，君子有以慎其终矣。

[[ 王夫之 ]] ：①长孙无忌曰：“太子仁恕，实守文之德。“此佞者之辩也。太宗不能折之，遽立治而不改，唐几以亡。仁恕者，君德之极致，以取天下而有余，况守文乎?无忌恶知仁恕哉!不明不可以为仁，不忠不可以为恕。……故仁恕者，君子之大德，非中人以下所能居之不疑者也。高宗竟以此而不庇其妻子，不保其世臣，殃及子孙，祸延宗社。长孙无忌恶足以知仁恕哉?挟仁恕之名以欺太宗，而太宗受其罔，故曰佞者之辩也。 [6]②夫长孙无忌之决于诛杀，固非挟私以争权，盖亦卫高宗而使安其位尔。乃卫高宗而不恤唐之宗社，则私于其出，无忌之恶也。原其所自失，其太宗之自贻乎!承乾废，魏王绌，太宗既知恪之可以守国也，则如光武之立明帝，自决于衷，而不当与无忌谋。如以高宗为嫡子而分不可紊，则抑自决于衷，而尤不当与无忌谋。疑而未决，则在廷自有可参大议之臣，如德宗之于李泌，宋仁宗之于韩琦，资其识以成其断。唯无忌者，高宗之元舅也，而可与辨高宗与恪之废立乎?房玄龄、褚遂良之赞立高宗，义之正也；太宗之疑于立恪，道之权也；无忌之固请立高宗，情之私也。挟私而终之以戕杀，无忌之恶稔，而太宗不灼见而早防之，不保其子，不亦宜乎!

[[ 龚炜 ]] ：唐武氏之乱，成于徐世绩“陛下家事“一言，而其原实由于长孙无忌之私其甥。当承乾之废，无忌等力赞晋王，太宗寻悔之，欲更立吴王恪。夫再易太子，诚非美事；然为宗社大计，又不得以常理论。雉奴懦恪类己，知子莫若父矣。无忌以恪非长孙氏出，力谏而止。高宗立，遂有聚□之耻。未几，而遂有□攘之祸。无忌早已不保其身，世绩亦一传而覆其宗。人臣一念之私，凶于尔国，害于尔家，可惧哉! [[蔡东藩]]：长孙无忌、褚遂良，不能进谏于入宫之时，徒欲劝阻于废后之际，先几已昧，后悔曷追?[7]​

唐太宗废黜太子 [[ 李承乾 ]] 后，曾将长孙无忌与房玄龄、 [[ 李绩 ]] 留在两仪殿，对他们道：“我三子一弟(三子指太子李承乾、魏王李泰、齐王李佑，一弟指汉王李元昌)，都如此作为，我心里实在是苦闷。“他扑倒在御床上，拔出佩刀要自杀。长孙无忌等人惊惧不已，连忙上去抱住太宗，夺过佩刀，交给侍立在旁的晋王李治，并问太宗心目中的太子人选。太宗道：“我想要立晋王为太子。“无忌道：“臣谨奉诏令；如有异议者，请将其斩首。“太宗对李治道：“你舅父答应让你当太子了，你应当拜谢他。“李治下拜。太宗又道：“你们已跟我意见相同，但不知社会舆论如何?“无忌道：“晋王仁德孝顺，天下归心已久。请您召集百官询问，如有不同意的，就是臣等有负陛下，臣罪该万死。“太宗遂立晋王李治为太子。

长孙无忌墓是昭陵陪葬墓，位于 [[ 陕西省 ]][[ 咸阳市 ]] 永寿县渠子乡永寿坊村，1992年被定为省级重点文物保护单位。

墓前有明万年历间彭水知县吴元凤立“唐太傅长孙公无忌之墓“碑一方，高1.58米，宽0.73米；清 [[ 乾隆 ]] 十一年(1746年)彭水知县立“长孙无忌之墓“碑一方，高1.4米，宽0.49米，厚0.11米；清 [[ 咸丰 ]] 十年(1860年)，彭水邑令诗碑一方，高1.55米，宽0.7米，厚0.1米，诗文32句，244字，褒功颂德，堪称缅怀忠良的好诗篇。1984年，武隆县人民政府立“赵国公长孙无忌之墓“正碑一方，以示纪念，并定为文物古迹加以保护。

1984年《武则天》， [[ 凌文海 ]] 饰演长孙无忌。

1985年《一代女皇》， [[ 郎雄 ]] 饰演长孙无忌。

1987年《大运河》， [[ 陶大宇 ]] 饰演长孙无忌。

1992年《秦王李世民》， [[ 沈瑞焜 ]] 饰演长孙无忌。

1993年《唐太宗李世民》， [[ 李东桥 ]] 饰演长孙无忌。

1995年《武则天》， [[ 刘毓滨 ]] 饰演长孙无忌。

2002年《大唐情史》， [[ 冯国强 ]] 饰演长孙无忌。

2003年《至尊红颜》， [[ 孙兴 ]] 饰演长孙无忌。

2004年《无字碑歌》， [[ 许正廷 ]] 饰演长孙无忌。

2005年《秦王李世民》， [[ 王岗 ]] 饰演长孙无忌。

2005年《开创盛世》， [[ 张元荣 ]] 饰演长孙无忌。

2006年《贞观之治》， [[ 马少骅 ]] 饰演长孙无忌。

2006年《大祚荣》， [[ 安大勇 ]] 饰演长孙无忌。

2007年《贞观长歌》， [[ 曹培昌 ]] 饰演长孙无忌。

2010年《美人天下》， [[ 张晨光 ]] 饰演长孙无忌。

2011年《武则天秘史》， [[ 申军谊 ]] 饰演长孙无忌。

2012年《太平公主秘史》， [[ 金有鸣 ]] 饰演长孙无忌。

2012年《隋唐英雄》， [[ 孟召重 ]7 饰演长孙无忌。

2014年《隋唐英雄3》， [[ 陈良平 ]] 饰演长孙无忌。

2014年《武媚娘传奇》， [[ 王绘春 ]] 饰演长孙无忌。

2018年《天下长安》， [[ 姚弈辰 ]] 饰演长孙无忌。