NS5A抑制劑鹽酸拉維達韋案例

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NS5A抑制劑鹽酸拉維達韋案例本土原研丙型肝炎病毒 NS5A抑制劑鹽酸拉維達韋案例--【基因1型慢性丙型肝炎病毒感染【,我國慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者數眾多, 2006 年,我國結合全國乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)血清流行病學調查，對剩餘的血清標本檢測了抗-HCV 抗體，結果顯示1~59歲人群抗-HCV 陽性率為0.43%，由此推算,我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發地區的HCV感染者，共計約1000萬例｡ 在我國GT1b型是最主要的丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,HCV)基因型，約占總數的56.8%｡肝硬化和肝癌（HCC）是慢性丙型肝炎患者的主要死因，雖然HCV感染進展較為緩慢，但隱匿性高，多數感染者並不知道自己已經感染HCV｡HCV 相關HCC發生率在感染 30 年後為 1%~3%，主要見於進展期肝纖維化或肝硬化患者，一旦發展成為肝硬化，HCC 的年發生率為2%~4%，是極為嚴重的公共衛生問題｡

2014年以後高效和安全性好的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviralagents, DAA)已經成為國際指南的主要推薦方案，然而我國在2017年我國可及的丙肝抗病毒治療方案還是長效干擾素(Peg-interferon α)聯合利巴韋林(ribavirin)(PR)，在療程､持久病毒學應答率以及安全和耐受性上遠遠不及以DAA為基礎的治療方案｡2018年後DAA方案在我國陸續可及，但主要都是外資企業方案｡本土原研DAA僅有達諾瑞韋鈉聯合PR方案，雖然在療效上能夠媲美DAAs方案，但方案中包含的干擾素需每周一次皮下注射，在治療便捷性上給患者帶來了一定的困擾，同時其安全性問題也影響到了臨床醫生對該方案的選擇｡

以索磷布韋(sofosbuvir)為代表的DAA方案自2013年底在美國獲批以來其核心技術一直掌握在吉利德､默沙東､艾伯唯等幾家美國製藥公司巨頭手中，治療方案價格極高，2015年底來迪派韋/索磷布韋(ledipasvir/sofosbuvir)(商品名:HARVONI®)上市後，市場可及價格達到了接近1000美元1片的天價，嚴重限制了慢性丙型肝炎患者的治療｡

研發設計

作為新一代 NS5A 抑制劑，細胞實驗顯示拉維達韋對HCV基因1a和1b型複製子的半數有效濃度(EC50)分別為0.12nmol/L和0.02nmol/L，均低於參照物達拉他韋(0.14nmol/L 和0.073nmol/L)，這表明拉維達韋對於基因1型HCV的抗病毒活性高於達拉他韋｡此外，其他細胞實驗還顯示，拉維達韋對一系列含有2a､3a､4a､5a､6a 和7aNS5A 基因關鍵片段的HCV1b嵌合性複製子細胞系具有泛基因型活性(EC50為0.04~1.14nmol/L)｡

研發思路

拉維達韋具有良好的藥代動力學(PK)特性：快速(首次給藥後2h內)達到微摩爾級血漿濃度，遠超所有HCV基因型複製子的90% 抑制濃度(EC90S)；自第1天單次固定劑量給藥後可快速達到穩態，無需負荷劑量即可達到最大療效；劑量≥80mg(1次/d)時，谷濃度水平超過野生型(基因 1~7 型)和常見基線 NS5A 耐藥突變基因1型HCV複製子的EC90S；PK結果支持1天給藥1次。

在拉維達韋為期3天的單藥治療期間，40例患者中有8例(1例是安慰劑對照組)發現 NS5A耐藥突變。由於拉維達韋可快速達到並維持高血漿水平，其抗病毒作用使全部7例存在單個耐藥替換突變的GT1b患者HCVRNA水平下降(2.23~3.95) log10 IU/mL。大部分基因1b型受試者在治療早期即被發現存在已知的NS5A原發耐藥鹼基取代；重要的是隨着單藥治療的繼續(2~3d)，大部分受試者中所觀察到的隨病毒載量變化而出現的耐藥鹼基取代並未增多，提示在治療早期拉維達韋的濃度足以能夠抑制這些單一鹼基取代的HCV變異體。I期研究獲得的良好安全性和抗病毒療效數據支持進一步採用拉維達韋聯合其他DAAs進行II期臨床研究。

拉維達韋在中國（含台灣地區）已經進行了3個I期臨床試驗（48例健康受試者）、1個II期臨床試驗（38例CHC受試者）以及1個II/III期確證性臨床研究（425例CHC 患者）；在美國、澳大利亞和新西蘭等國家完成了3個I期臨床試驗（68例健康受試者、 50例CHC受試者）、1個II期臨床試驗（38例CHC受試者）和2個II/III期臨床試驗（598例CHC患者）。這些研究結果提示，拉維達韋具有抗病毒活性高、藥代動力學良好和安全性高的特徵。拉維達韋與包括 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑及HCV NS5B 聚合酶的核苷和非核苷抑制劑在內的其他抗HCV的DAAs都有協同作用。

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