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当初，辛毗跟随其兄事袁绍。曹操任司空时，征召辛毗，他不受命。官渡战后，辛毗事袁绍的儿子袁谭。公元204年，曹操攻下邺城，上表推荐辛毗任议郎，后为丞相长史。公元220年，曹丕即皇帝位，以辛毗为侍中，赐爵关内侯，后赐广平亭侯。魏明帝即位，封辛毗颍乡侯，食邑三百户，后为卫尉。公元234年，诸葛亮屯兵渭南，司马懿上表魏明帝。魏明帝任辛毗为大将军军师，加使持节号。诸葛亮病逝后，辛毗返回，仍任卫尉。不久，逝世，谥肃侯。