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1998年，吴彦祖被 [[ 杨凡 ]] 导演选中，接拍了个人首部电影作品《美少年之恋》，他在片中饰演帅气十足的警察Sam；同年10月，吴彦祖被 [[ 张婉婷 ]] 选中出演爱情文艺片《玻璃之城》，并凭借该片提名第18届香港电影金像奖最佳新演员。

1999年2月13日，吴彦祖与 [[ 成龙 ]] 、 [[ 舒淇 ]] 合作主演的爱情喜剧片《玻璃樽》上映；6月13日，主演的动作片《特警新人类》上映；同年，主演动作片《紫雨风暴》，饰演一名叫多特的恐怖分子到失忆变成警方卧底的周世杰。

2000年，首次与 [[ 林超贤 ]] 导演合作，并出演了警匪动作片《重装警察》；同年11月，吴彦祖再次与杨凡导演合作，并搭档 [[ 王祖贤 ]] 出演了文艺片《游园惊梦》，他在片中饰演英俊潇洒的任课教师邢志刚。

2001年，与 [[ 古天乐 ]] 合作出演了动作片《野兽之瞳》，他们在片中饰演一对拳击兄弟；10月25日，由张婉婷执导的青春爱情片《北京乐与路》上映，吴彦祖则在片中饰演热爱音乐的Michael。

2002年，吴彦祖与 [[ 杨千嬅 ]] 首次合作，并出演了爱情喜剧片《新扎师妹》；同年，在由 [[ 张艾嘉 ]] 执导的科幻爱情片《想飞》中饰演自信固执的创作总监卓克；6月14日，主演的惊悚动作片《变脸迷情》上映；11月15日，其搭档 [[ 李美琪 ]] 主演的动作片《赤裸特工》上映，并在片中饰演专案小组指挥员Jack。

《夜宴》 里 饰无鸾2003年3月，再次与杨千嬅合作出演了喜剧片《新扎师妹2》；8月21日，由吴彦祖首次担任监制并主演的惊悚片《妖夜回廊》上映，他在片中挑战一人分饰两角，饰演了一对反差复杂、背景凄惨的孪生兄弟袁森和阿洪，他还凭借该片中的表现入围了第40届台湾电影金马奖最佳男主角；11月，主演古装喜剧片《花魁杜十娘》。

2003年3 2004年2 月， 再次 与 杨千嬅 [[张柏芝]] 合作 ， 出演 了喜 由[[尔冬升]]执导的动作 剧 情 片《 新扎师妹2 旺角黑夜 》 ；8月21 ，在片中饰演一名叫来福的杀手，他还凭借该片提名第24届香港电影金像奖以及第10届香港电影金紫荆奖最佳男主角[18]；4月8 日， 由 吴彦祖 首次担任监制并 在上映的喜剧片《大佬爱美丽》中饰演了英俊潇洒的Georgie Hung；9月24日，与成龙合作 主演的 惊悚 犯罪动作 片《 妖夜回廊 新警察故事 》上映， 他 吴彦祖 在片中 挑战一人分饰两角， 饰演 了一对反差复杂 人格扭曲 、 背景凄惨 残忍又狂妄极端 的 孪生兄弟袁森和阿洪 反派关祖 ， 他还 并 凭借该 片中的表现入围了第40 角色获得第41 届台湾电影金马奖最佳男 主 配 角 ；11月 奖 ， 主演古装喜剧片《花魁杜十娘》 而他也因此获得了高关注度与人气 。

2004年2月，与张柏芝合作，出演由尔冬升执导的动作剧情片《旺角黑夜》，在片中饰演一名叫来福的杀手，他还凭借该片提名第24届香港电影金像奖以及第10届香港电影金紫荆奖最佳男主角[18]；4月8日，吴彦祖在上映的喜剧片《大佬爱美丽》中饰演了英俊潇洒的Georgie Hung；9月24日，与成龙合作主演的犯罪动作片《新警察故事》上映，吴彦祖在片中饰演人格扭曲、残忍又狂妄极端的反派关祖，并凭借该角色获得第41届台湾电影金马奖最佳男配角奖，而他也因此获得了高关注度与人气。2005年，吴彦祖与 [[ 梁家辉 ]] 、 [[ 郑秀文 ]] 合作，主演了根据同名小说改编的爱情片《长恨歌》，并在片中饰演温文尔雅但懦弱无助的康明逊；同年7月，吴彦祖首次与内地导演合作，出演由 [[ 冯小刚 ]] 执导的古装宫廷片《夜宴》，这是他首次尝试古装造型，并在片中饰演了太子无鸾一角。

2007年2月13日，吴彦祖主演的由尔冬升执导的剧情片《门徒》上映，他在片中饰演亦正亦邪的警方卧底阿力[25] ；8月16日，由吴宇森担任监制的动作片《天堂口》上映，吴彦祖在片中饰演从穷小子变成为上流社会人士的阿峰。

2008年，吴彦祖联同 [[ 林建岳 ]] 成立了星革盟有限公司（Revolution Talent Management Ltd）经纪公司。

2010年2月11日，吴彦祖与 [[ 徐若瑄 ]] 等众多艺人联合主演的爱情片《全城热恋》上映，并在片中饰演木纳寡言的寿司司傅[30] ；4月30日，吴彦祖搭档袁泉主演的爱情片《如梦》上映，他在片中饰演患有自闭症的软件工程师麦克，并凭借该角色提名第46届台湾电影金马奖最佳男主角[31] ；7月2日，与 [[ 古天乐 ]] 、 [[ 李冰冰 ]] 合作主演的动作片《枪王之王》上映，吴彦祖在片中饰演了心思缜密的警员庄子维。

2011年3月，吴彦祖与 [[ 冯德伦 ]] 合作创立了突围映画电影制作公司，并与华谊兄弟签订了五年合作协议[33]；3月31日，与古天乐、 [[ 高圆圆 ]] 合作主演的都市爱情片《单身男女》上映，片中饰演痴情专一的建筑师方启宏；同年，在由 [[ 韩三平 ]] 、 [[ 黄建新 ]] 联合执导的献礼历史片《建党伟业》中饰演胡适一角，这是吴彦祖首次扮演历史人物[7]；8月18日，主演的警匪动作片《窃听风云2》上映，该片内地票房达1.63亿元，蝉联周票房冠军，并创下华语警匪片票房纪录。吴彦祖则在片中饰演了不择手段、心狠手辣的退伍军人司马念祖。

2012年5月4日，由 [[ 伍仕贤 ]] 执导的剧情片《形影不离》上映，吴彦祖在片中饰演患有心理疾病的工程师李越[35]；9月27日，吴彦祖担任监制并出演的武侠动作片《太极2：英雄崛起》上映，他在片中挑战出演造型邋遢、身披袈裟的世外高僧疯和尚[36] ；11月29日，与 [[ 刘烨 ]] 、 [[ 张震 ]] 合作主演的古装历史片《王的盛宴》上映，吴彦祖则在片中饰演了西楚霸王项羽一角。

2013年11月22日，吴彦祖担任监制并主演的犯罪动作片《控制》上映，他在片中饰演具有双重人格的保险业务员马克[38]；同年，搭档 [[ 沙尔托·科普雷 ]] 主演了科幻惊悚片《木卫二报告》，吴彦祖在片中饰演太空宇航员威廉姆·徐。

2014年4月18日，与张家辉领衔主演的悬疑犯罪片《魔警》上映，该片由林超贤执导，吴彦祖在片中饰演尽忠职守的警员王伟业，并凭该角色提名第34届香港电影金像奖最佳男主角；5月29日，其主演的犯罪片《窃听风云3》上映，该片取得了3.13亿元的票房成绩，吴彦祖则在片中饰演了电脑高手阿祖；7月17日，吴彦祖的蜡像获邀入驻香港 [[ 杜莎夫人 ]] 蜡像馆；11月11日，其友情出演的爱情片《单身男女2》上映。

2015年8月13日，搭档 [[ 白百何 ]] 主演的励志喜剧片《滚蛋吧！肿瘤君》上映，该片根据同名漫画改编，吴彦祖在片中出演医术卓绝的梁医生，该片上映后取得5.1亿元的票房成绩；11月15日，由吴彦祖担任制作人并主演的功夫美剧《荒原第一季》在美国AMC电视台首播，他在剧中饰演了武艺精湛的杀手Sunny。

2016年6月8日，由 [[ 邓肯·琼斯 ]] 执导的奇幻动作片《魔兽》在中国内地上映，吴彦祖在片中饰演了狡猾又残忍的古尔丹。之后该片于6月10日在美国上映，全球票房成绩达4.32亿美元；11月25日，其主演的动作悬疑片《冲天火》上映，该片由 [[ 林岭东 ]] 执导，吴彦祖在片中饰演正义的保安主管宗天保。

2017年3月19日，吴彦祖主演的功夫美剧《荒原第二季》在美国AMC电视台首播，该剧平均收视率达3.6M，在美国有线平台排名第四[51] ；10月13日，其首次参加的户外建筑真人秀节目《漂亮的房子》在浙江卫视播出；10月20日，与 [[ 杰拉德·巴特勒 ]] 、 [[ 吉姆·斯特吉斯 ]] 等合作主演的灾难片《全球风暴》在美国上映，他在片中饰演数据分析师郑龙，该片于10月27日在中国内地上映。

2018年3月16日，搭档 [[ 艾丽西亚·维坎德 ]] 主演的动作奇幻片《古墓丽影：源起之战》在美国和中国内地同步上映，吴彦祖则在片中饰演一名经验丰富的船长陆仁[54] ；4月22日，与 [[ 艾米丽·比查姆 ]] 、 [[ 阿拉米斯·奈特 ]] 等人联合主演的美剧《荒原第三季》在美国AMC电视台首播；同年11月，确定出演动作警匪电影《限期破案》。12月8日，参加的综艺节目《锋味》播出。