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万古霉素（Vancomycin，INN），是一种糖肽类抗生素，用来治疗许多细菌感染的抗细菌药抗生素。当治疗皮肤感染、败血症、心内膜炎、骨关节感染以及因耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的脑膜炎时，通常建议采用静脉注射作为第一线治疗；传统上，万古霉素被用作“最后一线药物”，用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。
目录
概述
万古霉素用于治疗多种细菌感染的抗生素，以静脉内注射方式，用于治疗由耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌引起的复杂的皮肤感染，血液感染，心内膜炎，骨骼和关节感染以及脑膜炎。可以测量血液水平以确定正确的剂量。还建议口服万古霉素治疗严重艰难梭菌结肠炎。当经口服用时，吸收非常差。
常见的副作用包括注射部位的疼痛和过敏反应。有时会发生听力下降，血压低或骨髓抑制。怀孕的安全性尚不清楚，但没有发现伤害的证据，在母乳喂养时可能安全使用。它是一种糖肽抗生素，通过阻止细胞壁的构建来发挥作用。万古霉素于1954年首次出售。它在世界卫生组织的基本药物目录中，这是卫生系统中所需的最安全，最有效的药物。它可以作为非专利药使用。在发展中国家，静脉内剂量的批发成本约为1.70至6.00美元。在美国，这种胶囊比静脉注射液贵。静脉滴注的溶液可以安全地口服以治疗艰难梭菌结肠炎，以降低成本。万古霉素是由土壤细菌东方支原体制造的。
历史
万古霉素最早于1953年由埃德蒙•科恩菲尔德（Edmund Kornfeld）（在礼来公司工作）从传教士威廉•M•鲍夫牧师（1918-2006）从婆罗洲内部丛林收集的土壤样品中分离出来。产生这种微生物的生物最终被命名为东方扁桃体。万古霉素的最初适应症是治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌。 该化合物最初被称为化合物05865，但最终获得通用名万古霉素，衍生自“ vanquish”一词。一个显而易见的优势是，尽管在含有万古霉素的培养基中连续传代，葡萄球菌仍未产生明显的耐药性。葡萄球菌对青霉素耐药性的迅速发展导致其在1958年获得食品药品监督管理局的快速批准。礼来制药首次以商品名Vancocin出售了盐酸万古霉素。
万古霉素从未成为金黄色葡萄球菌的一线治疗药物，原因如下：
它具有较差的口服生物利用度，因此对于大多数感染，必须静脉注射。随后开发了抗β-内酰胺酶的半合成青霉素，如甲氧西林（及其后继品，纳夫西林和氯西林），它们对非MRSA葡萄球菌具有更好的活性。早期试验使用的药物早期，不纯净（“密西西比泥浆”）对内耳和肾脏有毒；这些发现导致万古霉素被降级为最后一种药物。度假胜地。2004年，礼来公司将Vancocin许可给了美国的ViroPharma，英国的Flynn Pharma和澳大利亚的Aspen Pharmacare。该专利已在1980年代初到期，并且FDA授权出售seve。
医疗用途
万古霉素可用于治疗对其他抗生素无反应的革兰氏阳性细菌，严重威胁生命。而投药时，剂量将依患者的血液浓度作调整。万古霉素也是一种治疗严重伪膜性结肠炎的口服药，然而口服时药效将会大为降低。用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成的感染。耐万古霉素肠球菌的出现日益增多，导致制定了指南，以供疾病控制中心医院感染控制实践谘询委员会使用。这些指南将万古霉素的使用限制于以下适应症：
由对青霉素有抗药性的敏感生物（耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和对表皮的多药耐药的表皮葡萄球菌（MRSE））或严重对青霉素过敏的个体引起的严重感染的治疗艰难梭菌引起的假膜性结肠炎的治疗；特别是在复发或感染对甲硝唑治疗无反应的情况下）为此，口服万古霉素，而不是通过典型的静脉内途径）用于治疗对β-内酰胺类抗生素严重过敏的患者的革兰氏阳性微生物引起的感染。 在高风险的青霉素高敏感人群中，按某些程序进行心内膜炎的抗菌预防对MRSA或MRSE发生率较高的机构中涉及假体植入的主要程序的手术预防在等待可能被MRSA感染的培养物鉴定之前，尽早作为经验性抗生素治疗可能的MRSA感染，阻止原发性硬化性胆管炎的进展并预防症状；万古霉素不能治愈患者并且成功有限玻璃体内注射治疗革兰氏阳性细菌可治疗眼内炎。它可用于预防这种情况，但是由于具有副作用的风险，因此不建议使用。
敏感性谱
万古霉素被认为是治疗由革兰氏阳性细菌引起的败血症和下呼吸道，皮肤和骨骼感染的最后手段。一些医学上重要细菌的最低抑菌浓度敏感性数据为：金黄色葡萄球菌：0.25μg/ ml至4.0μg/ ml 金黄色葡萄球菌（耐甲氧西林或MRSA）：1μg/ ml至138μg/ ml 表皮葡萄球菌：≤0.12μg/ ml至6.25μg/ ml
副作用
尽管有人质疑这种监测的价值，但可以监测血清万古霉素水平以减少副作用。通常会监测峰谷和谷谷水平，出于研究目的，有时还会使用浓度曲线下的面积。最好通过查看谷值来监测毒性。与万古霉素相关的常见药物不良反应（≥1％患者）包括：局部疼痛（可能很严重）和血栓性静脉炎。
万古霉素的早期不纯形式对肾脏和听力的损害是副作用，在1950年代中期进行的临床试验中尤为突出。后来使用更纯净形式的万古霉素进行的试验发现，肾毒性是一种罕见的不良反应（占患者的0.1％至1％），但是在存在氨基糖苷类药物时这种情况会加剧。罕见的不良反应（<0.1％的患者）包括：过敏反应，中毒性表皮坏死，多形性红斑，红人综合症，重叠感染，血小板减少症，中性粒细胞减少症，白细胞减少症，耳鸣，头晕和/或耳毒性和DRESS综合征。万古霉素可诱导患者产生血小板反应性抗体，导致严重的血小板减少和出血，并伴有明显的瘀斑，瘀斑和湿性紫癜。
根据早期研究者对经历耳毒性的肾功能不全患者血清水平升高的观察，随后通过医学文献中的病例报告，万古霉素一直被认为是肾毒性和耳毒性药物。但是，随著1970年代开始MRSA的传播，万古霉素的使用量增加，因此，以前报导的毒性率没有被观察到。这归因于药物早期配方中存在的杂质的去除，尽管这些杂质并未经过专门的毒性测试。
肾毒性
随后，对与万古霉素相关的肾毒性病例的累积报告进行了回顾，发现许多患者还接受了其他已知的肾毒素，特别是氨基糖苷类药物。其馀大多数患者还存在其他混淆因素，或有关此类可能性的数据不足，从而阻止了万古霉素与观察到的肾功能障碍的明确联系。
1994年，文献中82例中只有3例明确记录了万古霉素单一疗法的使用。试图评估与万古霉素相关的肾毒性发生率的前瞻性和回顾性研究在方法上存在很大缺陷，并产生了可变结果。在方法上最合理的研究表明，万古霉素诱导的肾毒性的实际发生率约为5％至7％。为了说明这一点，已经报导了两种著名的非肾毒性抗生素头孢曼多尔和芐青霉素的肾功能不全发生率相似。
此外，有关肾毒性与万古霉素血清水平有关的证据不一致。一些研究表明，当谷浓度超过10 µg / ml时，肾毒性的发生率会增加，但是其他研究则没有再现这些结果。在“治疗”范围内的浓度也观察到了肾毒性。本质上，万古霉素作为肾毒素的声誉被夸大了，并且还没有证明将万古霉素血清水平保持在一定范围内会阻止其发生肾毒性。
耳毒性
由于缺乏质量证据，试图确定万古霉素引起的耳毒性的比率更加困难。目前的共识是万古霉素耳毒性明显相关的病例很少。万古霉素血清水平和耳毒性之间的关联也不确定。虽然万古霉素血清水平超过80 µg / ml的患者有耳毒性的报导，但治疗水平的患者也有报导。因此，以维持“治疗”水平为目的的万古霉素治疗药物监测是否可以防止耳毒性也尚未得到证实。
与其他肾毒素的相互作用
争议和不确定性的另一个领域涉及万古霉素是否以及在多大程度上增加其他肾毒素的毒性的问题。临床研究产生了可变的结果，但是动物模型表明，当将万古霉素添加到肾毒素（如氨基糖苷类）中时，可能会增加肾毒性作用。但是，尚未建立剂量或血清水平与效应的关系。
药理与化学
万古霉素是由放线放线菌属的东方木霉菌（以前称为东方诺卡氏菌）产生的支链三环糖基化非核糖体肽。万古霉素具有阻转异构作用-由于某些键的旋转限制，它具有多个化学上不同的旋转异构体。 药物中存在的形式是热力学上更稳定的构象异构体。万古霉素糖苷配基和完整的万古霉素分子都是通过全合成成功达到的目标。
作用机理
万古霉素通过抑制革兰氏阳性细菌中适当的细胞壁合成起作用。 由于革兰氏阴性菌产生细胞壁的机制不同以及与进入革兰氏阴性菌外膜有关的各种因素，万古霉素对它们没有活性（除奈瑟菌属的一些非淋菌球菌外）。大的亲水分子能够与NAM / NAG-肽的末端D-丙氨酰基-D-丙氨酸部分形成氢键相互作用。 在正常情况下，这是五点交互。 万古霉素与D-Ala-D-Ala的这种结合阻止了形成细菌细胞壁主链的N-乙酰基尿酸（NAM）和N-乙酰基葡糖胺（NAG）的长聚合物的细胞壁合成，并阻止了 确实能够通过相互交联形成主链聚合物。
植物组织培养
万古霉素是用于植物组织培养以消除革兰氏阳性细菌感染的少数抗生素之一。它对植物的毒性较低。
抗生素耐药性
内在固有抵抗
少数革兰氏阳性细菌对万古霉素具有内在抗性：亮粘菌和小球菌，但这些生物很少引起人类疾病。大多数乳酸菌也对万古霉素具有内在抗性，除嗜酸乳杆菌和德氏乳杆菌外，它们都是敏感的。其他对万古霉素具有内在抗性的革兰氏阳性细菌包括大红斑丹毒菌，Weissella confusa和Clostridium innocuum。大多数革兰氏阴性菌对万古霉素具有内在抗性，因为它们的外膜不能渗透大糖肽分子（某些非淋球菌奈瑟菌属种除外）。
获得性抵抗
微生物对万古霉素耐药性的演变是一个日益严重的问题，尤其是在医院等医疗机构中。虽然存在新的万古霉素替代品，例如利奈唑胺（2000）和达托霉素（2003），但万古霉素的广泛使用使人们对该药产生了极大的担忧，特别是对于个别患者，如果不能迅速发现耐药性感染并且患者继续无效治疗。耐万古霉素的肠球菌出现于1987年。在1990年代和2000年代，耐万古霉素的耐药性在更常见的病原微生物中发生发展，包括耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VISA）和耐万古霉素的金黄色葡萄球菌（VRSA）。农业上使用的另一种类似的糖肽抗生素阿伏泊星可能促进了耐万古霉素的生物的进化。
抗万古霉素的一种机制涉及在正常条件下与万古霉素结合的NAM / NAG-肽亚基的末端氨基酸残基的改变。 D-丙氨酰-D-乳酸的变异导致万古霉素和肽之间可能失去一种氢键相互作用（D-丙氨酰-D-丙氨酸为4，而氢的相互作用为5）。仅失去一点互动就导致亲和力降低1000倍。 D-丙氨酰-D-丝氨酸的变异可能导致万古霉素与肽之间的亲和力降低了六倍。
在肠球菌中，这种修饰似乎归因于改变末端残基的酶的表达。迄今为止，在耐药肠球菌和粪肠球菌人群中已鉴定出三种主要的耐药变体：
VanA-对万古霉素和替考拉宁的肠球菌耐药性；暴露于这些试剂中可诱导 VanB-较低水平的肠球菌耐药性；可被万古霉素诱导，但菌株可能仍对替考拉宁敏感 VanC-临床上最不重要；肠球菌仅对万古霉素耐药；本构电阻 已测试了万古霉素的变体，该变体与耐万古霉素的细菌细胞壁中的耐D-乳酸变异结合，并且还与原始靶标（对万古霉素敏感的细菌）结合良好。
新发现
万古霉素3.0药效提高2.5万倍
万古霉素通过与构建细胞壁的蛋白片段——肽相结合，来阻止细菌生成细胞壁而致其死亡。但细菌也不断提高了耐药性，使万古霉素与靶标结合的能力下降。如今，对万古霉素具有耐药性的肠球菌和金黄色葡萄球菌等的感染危险在增加，据美国疾病控制和预防中心数据显示，每年约有2.3万美国人死于17种耐抗生素细菌感染。美国斯克利普斯研究所戴尔•博格领导的化学家团队，合成了新版本万古霉素，能用新的方法阻止细胞壁构建，同时还能导致细菌细胞外壁膜渗漏，让致病细菌的细胞死亡。用这种新版万古霉素进行耐药性细菌测试时，即使测试了50轮，细菌的耐药性也不起作用，而其他抗生素在几轮之后就无法杀死细菌了。这表明，新的化合物比目前的抗生素更耐用。
万古霉素1.0自1958年以来，一直用于抗甲氧西林金黄色葡萄球菌等细菌感染，但随著耐药性增加，其效能钝化，于是，更强效的万古霉素2.0版本被设计出来。现在，3.0版本具有独特的三管齐下杀菌方法，不仅成为医生对抗致病细菌的强大新式武器，还能帮助研究人员设计更耐用的抗生素。耶鲁大学化学家斯科特•米勒认为，“这是数十年科学家努力的结果”。博格补充，新化合物尚未准备好进行人体试验，接下来，团队会尽量缩减制造新化合物的30个化学步骤，以降低生产成本，然后会在动物身上测试药物，最后才进行临床人体试验。如果最终成功，人类对抗危险感染的最后防线将变得更加强大[1]。
美国克里普斯研究所（Scripps Research Institute）的化学家戴尔．博格（Dale Boger）与他的研究团队开始研发万古霉素的新版本，好让它可以和末端为D-ala和D-lac的多肽结合。他们在2011年取得初步成果。于此同时，其他团队也开发出了利用万古霉素杀死细菌的新战术：一种替代方法是中断细胞壁的合成，另一种是在细胞壁上打洞，借此杀死细菌。而在2017年5月，博格和他的研究团队研发出了集结三种战术于一身的新型抗生素－－万古霉素 3.0。经过测试，万古霉素3.0对抗VRE和VRSA等细菌的能力至少比初代万古霉素强上25000倍。更令人惊艳的是，新型万古霉素在对抗细菌演化的持久度似乎比现有抗生素都还要强。大部分的抗生素在细菌繁衍几代（round）之后就会开始失效，但博格等人的实验中，细菌在繁衍了50代之后仍无法演化出抗药性[2]。
博格认为万古霉素3.0之所以如此有效，是因为细菌很难找到同时对抗来自三种独立机制的方法。“就算它们找到其中一种解法，也会被其他两种杀死。”
视频
参考资料
- ↑ 万古霉素3.0药效提高2.5万倍 被称最后的药物壹读
- ↑ 超级抗生素万古霉素 3.0 问世！效能更胜初代2.5万倍pansci.asia