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NS5A抑制剂盐酸拉维达韦案例本土原研丙型肝炎病毒 NS5A抑制剂盐酸拉维达韦案例--【基因1型慢性丙型肝炎病毒感染【,我国慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)患者数众多, 2006 年,我国结合全国乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis B,CHB)血清流行病学调查，对剩余的血清标本检测了抗-HCV 抗体，结果显示1~59岁人群抗-HCV 阳性率为0.43%，由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万，如加上高危人群和高发地区的HCV感染者，共计约1000万例｡ 在我国GT1b型是最主要的丙型肝炎病毒(hepatitis c virus,HCV)基因型，约占总数的56.8%｡肝硬化和肝癌（HCC）是慢性丙型肝炎患者的主要死因，虽然HCV感染进展较为缓慢，但隐匿性高，多数感染者并不知道自己已经感染HCV｡HCV 相关HCC发生率在感染 30 年后为 1%~3%，主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者，一旦发展成为肝硬化，HCC 的年发生率为2%~4%，是极为严重的公共卫生问题｡

2014年以后高效和安全性好的直接抗病毒药物(direct-acting antiviralagents, DAA)已经成为国际指南的主要推荐方案，然而我国在2017年我国可及的丙肝抗病毒治疗方案还是长效干扰素(Peg-interferon α)联合利巴韦林(ribavirin)(PR)，在疗程､持久病毒学应答率以及安全和耐受性上远远不及以DAA为基础的治疗方案｡2018年后DAA方案在我国陆续可及，但主要都是外资企业方案｡本土原研DAA仅有达诺瑞韦钠联合PR方案，虽然在疗效上能够媲美DAAs方案，但方案中包含的干扰素需每周一次皮下注射，在治疗便捷性上给患者带来了一定的困扰，同时其安全性问题也影响到了临床医生对该方案的选择｡

以索磷布韦(sofosbuvir)为代表的DAA方案自2013年底在美国获批以来其核心技术一直掌握在吉利德､默沙东､艾伯唯等几家美国制药公司巨头手中，治疗方案价格极高，2015年底来迪派韦/索磷布韦(ledipasvir/sofosbuvir)(商品名:HARVONI®)上市后，市场可及价格达到了接近1000美元1片的天价，严重限制了慢性丙型肝炎患者的治疗｡

研发设计

作为新一代 NS5A 抑制剂，细胞实验显示拉维达韦对HCV基因1a和1b型复制子的半数有效浓度(EC50)分别为0.12nmol/L和0.02nmol/L，均低于参照物达拉他韦(0.14nmol/L 和0.073nmol/L)，这表明拉维达韦对于基因1型HCV的抗病毒活性高于达拉他韦｡此外，其他细胞实验还显示，拉维达韦对一系列含有2a､3a､4a､5a､6a 和7aNS5A 基因关键片段的HCV1b嵌合性复制子细胞系具有泛基因型活性(EC50为0.04~1.14nmol/L)｡

研发思路

拉维达韦具有良好的药代动力学(PK)特性：快速(首次给药后2h内)达到微摩尔级血浆浓度，远超所有HCV基因型复制子的90% 抑制浓度(EC90S)；自第1天单次固定剂量给药后可快速达到稳态，无需负荷剂量即可达到最大疗效；剂量≥80mg(1次/d)时，谷浓度水平超过野生型(基因 1~7 型)和常见基线 NS5A 耐药突变基因1型HCV复制子的EC90S；PK结果支持1天给药1次。

在拉维达韦为期3天的单药治疗期间，40例患者中有8例(1例是安慰剂对照组)发现 NS5A耐药突变。由于拉维达韦可快速达到并维持高血浆水平，其抗病毒作用使全部7例存在单个耐药替换突变的GT1b患者HCVRNA水平下降(2.23~3.95) log10 IU/mL。大部分基因1b型受试者在治疗早期即被发现存在已知的NS5A原发耐药碱基取代；重要的是随着单药治疗的继续(2~3d)，大部分受试者中所观察到的随病毒载量变化而出现的耐药碱基取代并未增多，提示在治疗早期拉维达韦的浓度足以能够抑制这些单一碱基取代的HCV变异体。I期研究获得的良好安全性和抗病毒疗效数据支持进一步采用拉维达韦联合其他DAAs进行II期临床研究。

拉维达韦在中国（含台湾地区）已经进行了3个I期临床试验（48例健康受试者）、1个II期临床试验（38例CHC受试者）以及1个II/III期确证性临床研究（425例CHC 患者）；在美国、澳大利亚和新西兰等国家完成了3个I期临床试验（68例健康受试者、 50例CHC受试者）、1个II期临床试验（38例CHC受试者）和2个II/III期临床试验（598例CHC患者）。这些研究结果提示，拉维达韦具有抗病毒活性高、药代动力学良好和安全性高的特征。拉维达韦与包括 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂及HCV NS5B 聚合酶的核苷和非核苷抑制剂在内的其他抗HCV的DAAs都有协同作用。