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5－羥色胺
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5-羥色胺(5-HT，又稱血清素)是一種血管收縮物質，廣泛的參與了如血管功能、止血、肝再生、腸動力、胰島素分泌、免疫反應等生理過程。脊椎動物的5-HT能信號系統非常複雜。5-HT生物合成和代謝過程中，色氨酸羥化酶(TPH)是催化合成5-HT (5-HTP)的起始和限速酶

但在當時稱為TPH(現在稱為TPH1)基因消融小鼠中發現，大腦內的5-HT含量卻在正常水平，揭示了第二種異購體TPH2的存在。後來發現TPH有兩種分型——TPH 1和TPH 2，他們是兩種高度同源的蛋白質，但動力學性質和組織分佈卻不同。TPH2主要表達於腦幹中縫神經元和腸道肌腸層神經元，被認為是5-HT中樞神經遞質池的來源；而大多數血液中的5-HTP是由胃腸道表達TPH 1的ECs合成的，儲存在血栓性細胞密集顆粒中，在活化部位的血小板釋放發揮其調節激素作用。TPH 1也存在於其他外周組織，如胰腺、脂肪和肺，松果體等。

過去，針對5-HT系統的藥物僅僅針對5-HT轉運體和受體，主要用於治療抑鬱症、精神病和偏頭痛等中樞症狀。然而，由於5-HT系統二重性的發現，使其成為了一種新型的藥物治療的靶點。關於TPH2已有很多的研究綜述，因此，本文重點介紹了TPH1抑制劑藥物開發的最新成果以及臨床研究變情況。

TPH1抑制劑的研究歷史

早在TPH分型發現前，就有許多非特異性的TPH阻斷劑就有報道，如多巴胺衍生的四氫異喹啉類的Salsolinol和 Tetrahydropapaverine；食物中致癌的雜環化合物Trp-P-1 和 Trp-P-2，苯丙氨酸的衍生物分克羅寧(PCPA)和苯乙炔苯丙氨酸(PEPA)。PCPA曾經用於治療類癌綜合徵和化療引起的嘔吐，但因為中樞的副作用(CNS)而被放棄，PEPA是另一種更強效的TPH抑制劑，對苯丙氨酸羥化酶(苯丙酮酸尿症是由於缺乏此酶引起的)和酪氨酸羥化酶(缺乏會引起多巴反應性肌張力障礙)的抑制活性較低，但因為靜脈注射後的影響中樞5-HT的作用而限制了它的臨床應用前景。

自從2003年TPH異構體的分來以來，學術界和製藥業一直致力於將TPH 1作為一個新型的藥理靶標研究，而一系列TPH抑制劑，治療5-HT相關疾病新型小分子化合物的專利數量也在不斷增加

Lexicon Pharmaceuticals率先發現和表徵一系列抑制胃腸道的5-HT生物合成的新型的苯丙氨酸衍生物。這類抑制劑主要在腸道的ECs發揮作用，實現了對外周5-HT的抑制，而且無法穿透血腦屏障，不影響中樞的TPH2。

由於活性位點的TPH1與TPH2兩種酶之間具有非常高的同源性，迄今為止開發的抑制劑大多是非選擇性的，會同時阻斷TPH1和TPH2。

Lexicon開發的TPH抑制劑主要同TPH構型中色氨酸結構結合，阻斷外周的5-HT。其中LX-1031，LX-1033可以抑制外周的5-HT，不能通過血腦屏障，不影響中樞的5-HT功能，也成為第一批進入臨床試驗的腸易激綜合徵(IBS)的治療藥物。同時，LX-1032，即Xermelo(Telotristat ethyl，特羅司他乙酯)，2017年由FDA批准與生長抑素類似物(SSA)聯合用於治療成人類癌症綜合徵引起的腹瀉，特羅司他乙酯也是首個被批准用於治療類癌綜合症(Carcinoid syndrome)的口服藥物。

同時，Karos製藥公司採用了一種基於結構的設計方法，進一步發現了一批新型的外周TPH抑制劑(KAR5585,KAR5417)。這些基於螺旋環脯氨酸的TPH 抑制劑沒有類苯丙氨酸特徵性結構，在動物實驗中取得成功後，目前已進入I期臨床研究。

最近的研究者通過高通量、虛擬篩選的方式在傳統中藥大黃中發現了1-愈創木酚素(1-galloypedunculagin，mol002291)，這種分子具有選擇性抑制外周TPH 1的作用，可以降低結腸5-HT含量，減輕體內臟痛覺過敏。

5-HT在外周器官中的作用及治療意義

• 1.癌症

多項研究發現，5-HT通過影響癌細胞生長、血管生成，癌細胞的分化和遷移等方式促進腫瘤的發生進程。其中最為突出的例子就是神經內分泌腫瘤(NETs)(胃腸道、胰腺和支氣管腫瘤的遺傳和臨床異質型)。在不同激素介質和血管活性胺的全身釋放時，NETs能夠誘發腹瀉、皮膚潮紅、氣喘、支氣管狹窄、心臟瓣膜疾病和腸繫膜纖維化等一系列症狀，稱為類癌綜合徵(Carcinoid syndrome)。這些主要是由於轉移性類癌高表達的TPH 1，使得5-HT過度分泌進入循環，因此，類癌綜合徵成為FDA批准的口服小分子靶向TPH 1抑制劑——特羅司他乙酯的首個適應症。

TPH 1升高和5-HT降解酶MAO-A表達過低導致的5-HT水平升高，在胰腺癌導管癌(PDAC)中也有發現。此外，惡性乳腺癌的發生髮展過程也伴隨着TPH 1表達的增加、5-HT的產生增加、5-HT受體表達和信號的改變帶來的細胞惡性增殖。在三陰性乳腺癌細胞系MDA-MB231中可以觀察到TPH1的高表達，在給予5-HT，癌細胞增殖會進一步增加。有報道稱TPH1抑制劑LP-53401在體外試驗中可以破壞乳腺癌起始細胞的活性。

5-HT不僅是腫瘤細胞的靶點，而且也腫瘤浸潤的巨噬細胞的靶點。在TPH 1缺乏小鼠模型中上5-HT生成減少，導致血管生成抑素的生成增加，從而抑制腫瘤血管的生長，所以外周5-HT可作為治療多種癌症的靶點，TPH抑制劑的治療作用可防止腫瘤發展為預後不良的侵襲型和轉移型。

• 2 胃腸道疾病

在外周系統中，5-HT類在目前唯一的臨床應用就是胃腸疾病。5-HT3拮抗劑作為抗吐藥，可以治療腸易激綜合(IBS)。腸道及其ECs幾乎表達體內所有的TPH 1，是體內5-HT的最重要來源，腸道中的5-HT合成被認為是胃腸疾病如IBS的重要靶點。因此，用LP920540或特羅司他乙酯在口服葡聚糖硫酸鈉、三硝基苯硫酸鈉引起的壞死性小腸結腸炎和結腸炎，以及感染誘導的腸道炎症三種疾病模型試驗均取得了一定成效。根據這些結果，在腹瀉型IBS中進行LX-1031的II期臨床試驗，並在患者中獲的顯著的症狀緩解，所以，TPH抑制劑可能是治療炎症性腸病的有效藥物.

• 3 肥胖和糖尿病

在TPH1缺乏的小鼠模型中發現外周5-HT在抑制肥胖有重要作用，在5-HT阻斷的動物模型中發現5-HT抑制，促進了去甲腎上腺素誘導的褐變，刺激了棕色脂肪細胞的產熱，從而產生了抑制肥胖作用。

某些組織中，5-HT阻斷後的小鼠的糖耐量和葡萄糖攝取增加。但胰導B細胞分泌胰島素依賴於小G蛋白的5-HT化，因此TPH1缺乏小鼠中胰島素的分泌受到影響。

上述結果不僅在TPH1缺乏動物模型中存在，而且在使用LP-533401等TPH抑制劑後也是如此，因此這些化合物有可能成為一種新型的減肥或糖尿病藥物。但抑制胰腺B細胞中的TPH 1是否會產生有害影響，還需要進一步的研究。

• 4 血栓與炎症

TPH缺乏的小鼠的一個重要表徵就是出血時間明顯延長，造成這種情況的原因是血管性假血友病因子和其他蛋白從血小板α顆粒中釋放受到抑制，阻礙了血小板聚集和黏附於基底膜，從而影響了凝血。血小板是外周5-HT的主要來源，5-HT在損傷部位和炎症部位釋放出來，對免疫系統的有明顯的影響。尤其是中性粒細胞對血小板衍生的5-HT特別敏感，此外，還影響DC細胞在內的其他類型的免疫細胞。在TPH 缺乏小鼠中，過敏性氣道炎症症狀顯著減輕。此外，炎症反應引起術後腹腔黏連形成，在TPH缺乏小鼠和PCPA處理的小鼠中也會減少。

• 5 纖維化

系統纖維化和器官特異性的纖維化有着相同的病理機制。在這些疾病中，活化的成纖維母細胞釋放大量的細胞外基質，破壞組織結構，導致器官功能障礙，出現患者的高發病率和死亡率。在系統性硬化症患者的血液中5-HT在血小板活化後釋放明顯升高。此外，肺纖維化的患者和博來黴素處理的小鼠模型中表現出的5-HT 2A受體表達上調，肺部5-HT增加。此外，5-HT2A / B受體拮抗劑在多種組織纖維化動物模型中發揮抗纖維化作用。在系統性硬化症小鼠模型中，5-HT水平升高，但5-HT2B受體缺陷或TPH1的遺傳缺陷可以減少皮膚纖維化。除了循環中的5-HT之外，肺部本身生物合成的5-HT，有會提高組織5-HT水平。因此，外周組織中的5-HT持續促進纖維化疾病，因此TPH抑製作為針對這些疾病的新型治療策略是有希望的。

• 6 肺動脈高壓(PAH)

有大量證據表明，5-HT在PAH的發病機制中起着重要作用。患有血小板蓄積疾病患者和小鼠都因為高的5-HT水平到易導致PAH，此外有研究表明局部表達的TPH1和肺部5-HT的合成也會顯著影響PAH的病理過程。而在TPH基因缺陷小鼠上很少會有PAH。早先，食慾抑製藥芬氟拉明，因為在體內促進釋放5-HT，長期應用導致致死性原發性肺動脈高壓已經撤出市場，最近有研究報道稱，在兩種不同的動物模型中，使用新型的TPH抑制劑可以改善PAH。

因此， TPH抑制劑的下一個重要的研究方向可能是PAH，特別是PAH作為一種罕見病，更易獲得監管批准。

• 7 骨質疏鬆症

TPH抑制劑治療應用中最突出的例子發表在2010年，LP-533401在齧齒動物模型中出現骨密度增加，可能應用於骨質疏鬆症；但LP-533401不能抑制大鼠牙周炎模型的導致骨丟失。這些不一致研究結果帶來的爭議，需要進一步的(臨床)研究來澄清這一問題。