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克-雅病 原圖鏈接

克-雅病患者皮膚中存在朊病毒 原圖鏈接

克-雅病（克羅伊茨費爾特-雅各布病）（Creutzfeldt-Jakob disease）是德國科學家Creutzfeldt H.G.和Jakob A.M.在1922年首先報道的一種罕見的中樞神經系統疾病，後被證實為人類的朊病毒病，包括散髮型、遺傳或家族型、醫源型和變異型[1]。其中散髮型約占病例總數的85%左右，遺傳或家族型約占病例總數的10%～15%左右，醫源型約占病例總數的1%左右。克-雅病是一種罕見的海綿狀病毒性腦病。為可傳遞性中樞神經系統變性疾病中常見類型。以進行性痴呆、肌肉消瘦、震顫、指痙攣、陣攣性口吃為特徵，可經輸血傳播。*

1920年Creutzfeldt首報告1例酷似多發性硬化的剖檢病例。192l～1923年Jakob報告5例相類似症例。1923年Spielmayer將其命名為克-雅病。1929年稱之為早老性皮質紋狀體變性。1940年稱其為皮質紋狀體脊髓變性。 1996年3月20日英國海綿狀腦病顧問委員會向世界公布英國已經發現10例新變異型克-雅病（nvCJD）。克-雅病是人的海綿狀腦病，而nvCJD可能是人畜共患的新型傳染病，俗稱瘋牛病（mad cow disease，MCD）。但決不是接觸傳染。此外，散發性CJD可以通過某些檢查而傳染給他人。*

1986年,英國發現了世界首例瘋牛病。20世紀80年代中期至90年代中期是英國瘋牛病大暴發的流行期。1989年,愛爾蘭出現瘋牛病後，歐洲各國相繼出現。日本在2001年也報告了亞洲首例瘋牛病。2003年12月,美國發現首例瘋牛病。截至目前已有至少150人死於瘋牛病導致的新型克雅氏症,其中多數在英國。*

克-雅病多在中年以後發病，以進行性痴呆、肌陣攣、錐體束或錐體外系損傷症狀為主要臨床表現，數月至1年死亡。病理上以大腦海綿狀變性、神經細胞脫落、星形膠質細胞增生為主要改變。廣泛存在於世界各國。

目前，相當一部分人認為CJD可能是人畜共患的新型傳染病。朊蛋白感染疾病與艾滋病已經被看成是本世紀的全球性兩大頑疾。研究人員曾兩次獲得醫學最高獎，就足以說明研究本病的必要性和重要性。

病因

　　CJD病因可概括為外源性朊蛋白感染和內源性朊蛋白(PrP)基因突變。外源性朊蛋白感染可通過角膜、硬腦膜移植，經腸道外給予人生長激素製劑和埋藏未充分消毒的腦電極等而傳播。手術室和病理實驗室工作人員以及製備腦源性生物製品者要提高警惕，醫務人員應避免身體破損處、結膜和皮膚與患者的CSF、血液或組織相接觸。新變異型CJD患者腦組織的動物傳染實驗證實，其與瘋牛病(MCD)具有相似的種系特異性，變異型CJD被認為是牛海綿狀腦病即瘋牛病傳播給人類所致。內源性發病原因為家族性CJD患者自身的朊蛋白基因突變導致，為常染色體顯性遺傳。

　　健康人體內存在正常的朊蛋白，即PrPC，當外來致病的朊蛋白或遺傳性突變導致PrPC變為PrPsc時，PrPsc會促進PrPc轉化為越來越多的PrPsc，致使神經細胞逐漸失去功能，導致神經細胞死亡，而引起中樞神經系統發生病變。*

發病機制

1982年Prusiner提出克-雅病（CJD）系由一種特殊的，具有感染性質的蛋白質-朊蛋白（Prion Protein，PrP）所引起，從而否定了多年前Gajdusek所倡導的非尋常慢病毒感染學說。

PrP系一種單基因編碼的糖蛋白，由253個氨基酸組成（鼠為254個氨基酸組成）。位於人的第20號染色體短臂上，可譯框架由一個外顯子組成。在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反覆。正常中樞神經細胞表面也存在朊蛋白，稱此為PrPc。分子量為30～33KD，其空間構象主要為α-螺旋狀結構，蛋白酶K可以溶解。而異常PrP被稱作為PrPsc，PrPES或PrPCJD。與PrPc截然不同。分子量為27～30KD，其空間構象近40%為β層狀摺疊。PrPSC數次的集結，則形成直徑為10～20nm，長度100～200nm的物質，這種物質可能就是早期發現的羊瘙癢病相關原纖維（scrapic-associated-fiber，SAF）和朊蛋白質粒（prion liposome）。它不能被蛋白酶K所消化。PrPSC大量沉積於腦內，能摧毀自身的中樞神經系統，造成大腦廣泛的神經細胞凋亡、脫失，形成海綿狀腦病。(王剛, 劉建榮. 克雅病的診斷與鑑別診斷進展[J]. 診斷學理論與實踐, 2009(04):25-28.)

PrPSC是怎樣進入中樞神經系統，又是怎樣從正常的PrPc轉變為異常的PrPSC，其詳細途徑和機制仍在研究中。不過，不同類型的CJD，其發生機制也不盡相同；一般來說，醫源性CJD為傳遞感染，即將被PrPSC污染的組織或器械，通過腦深部電極檢查、顱腦手術、硬腦膜移植、以及反覆接受從垂體提取的生長激素或性激素肌注等，經過長達數年至數十年的複製而發病。家族性CJD則為PrP基因突變，即自體PrPc自發的發生結構改變，從而產生大量PrPSC，導致中樞神經系統變性。而散發性CJD可能為體細胞突變的結果。

這種異常朊蛋白在體內沉積可受若干因素影響，而左右其發病及臨床表現。曾有人提出PrPSC是通過「內源性神經毒」的作用，才使神經細胞大量凋亡和脫失。所謂「內源性神經毒」，包括興奮性氨基酸、各種細胞因子、自由基和一氧化氮等。PrPSC可能刺激神經膠質細胞分泌諸多的細胞因子、一氧化氮和自由基。自由基增多反過來又可以破壞神經元的正常功能，而產生神經細胞凋亡。不過，在諸多的影響發病因素當中，起着主要、關鍵和直接作用的，莫過於基因的點突變和插入性突變。在散發性CJD中密碼子129（ATG-GTG）。180（GTC-ATC），210（GAG-AAG），208（CGC-CAC）位點突變時，直接影響CJD的臨床表現與經過。這些事實，可以通過PrP基因檢測得到證實。

1、病理改變

　　大體所見其大體所見，取決於病程長短，CJD可早於發病後數周內死亡，還可以遲至發病後數年或更長時間死亡。通常於病後10個月內死亡。病程短者目視基本正常。病程長者，腦重減輕。有人報告一病程9年的CJD，剖檢時腦重僅575g。此時，腦溝變寬，腦回變窄。割面除進一步證明腦皮質、底節萎縮外，腦室呈對稱性擴大。腦幹、小腦、脊髓外觀基本正常。CJD腦萎縮特點是對稱性大腦萎縮。極嚴重病例可有紋狀體、丘腦萎縮，大腦白質通常目視正常。

　　2、鏡下主要改變

　　（1）海綿狀變性：主要位於大腦灰質，嚴重者紋狀體、腦幹以及小腦分子層也可出現。大腦灰質深層呈多數小空泡，圓形、橢圓性、不規則形等，有的互相融合。小者直徑僅1～2μm，大者可達50μm，早期僅見於大腦灰質深層，嚴重者可延及大腦灰質全層。這種小空泡往往位於神經細胞或膠質細胞周圍，很少位於神經細胞內。海綿狀變性多與神經細胞脫失、星形膠質細胞增生並存。急性發病、進展迅速者海綿狀變性較慢性發病和進展緩慢者為重。

　　（2）神經細胞脫失：大腦灰質神經細胞呈彌散性脫失，以第3層和第5層最為明顯，枕葉尤為突出。丘腦背內側核、前核、外側核細胞脫失也相當嚴重。尾狀核、殼核、帶狀核改變程度與丘腦內側核相似。蒼白球、丘腦下核、乳頭體改變輕微。海馬Sommer區不受侵犯。多數CJD小腦有改變，其中，顆粒層細胞脫失程度重於Purkinje細胞。小腦諸核細胞正常，偶可見齒狀核輕微改變。病程長者Purkinje細胞可有魚雷樣結構形成。腦幹除橋核外均正常。紅核、黑質、網狀核及腦神經核正常。前角細胞可呈現單純性萎縮，染色質溶解或凝集，而前角細胞脫失並不明顯。病程越長神經細胞脫失也越重。反之，在迅速死亡或僅僅是腦活檢的症例，很難判定是否有神經細胞脫失，特別是在海綿狀變性不明顯的標本中，尤為困難。

　　（3）膠質細胞增生：不論是急性經過或慢性進行性的症例，膠質細胞增生均十分突出，以星形膠質細胞為主，病程長經過緩慢者尤為突出。但其增生程度並非與神經細胞脫失相平行，有時尚可見到肥飽細胞和胞漿不規則的星形膠質細胞。通常看不到小膠質細胞增生、膠質結節和神經細胞被吞噬現象。

　　（4）白質改變：在慢性經過和病程較長的CJD，往往能看到大腦白質、海馬繳、穹窿和視神經改變輕微。脊髓後根節、周圍神經和自主神經均正常。

　　（5）澱粉樣斑塊：主要存在於小腦分子層，其次是齒狀核、頂葉、海馬、杏仁核、Coll核、三叉神經脊核和脊髓后角。澱粉樣斑塊中心部由無結構或顆粒狀、大小不等、被PAS着染的物質組成。剛果紅亦可着染。CJD病程短於6個月者，不能看到這種斑塊，長於15個月的散發性CJD及家族性CJD腦內可以見到澱粉斑塊。

　　3、電鏡所見突出改變

　　神經細胞突起的終末端及突觸膜隙不清，突觸小泡明顯減少。CJD的典型所見為界膜狀空泡變性（membraneboundvacuole）。神經細胞胞漿內染色體減少或消失，脂褐素堆積，髓鞘變薄、軸漿空化。星形膠質細胞增生，其胞漿內可見大量的次級溶酶體，偶可見到Rosenthal纖維。澱粉樣斑塊由7～10nm大小、放射狀物質組成。混有10～100nm大小的濃染的顆粒。偶可見壞變的神經細胞突起和星形膠質細胞突起散在於此斑塊內。

　 　4、免疫組織化學

　　免疫組織化學染色，應用於朊蛋白感染疾病的診斷，無疑是一很大的貢獻。以PrP抗血清為第一抗體，發現與證實PrP在中樞神經系統的存在與分布，並以此陽性結果區別於其他原因所引起的痴呆。早在1988年Kitamoto和Tateishi對CJD30例，GSS11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的腦組織切片，進行了免疫組織化學染色，結果表明CJD僅59。0％，GSS100。0％為陽性。其餘各類變性疾病，如Alzheimer病、進行性核上麻痹、Huntington舞蹈病、脊小腦性共濟失調、Pick病等均為陰性。但是原有的染色方法只能在病程長於13個月的CJD腦切片中獲得陽性結果，事實是病程長於13個月的CJD，僅為該病的11％～61％，而病程較短的CJD仍為陰性。針對這一不足，近來有人成功地改進了染色前的操作過程，名為水解高壓滅菌法（hydrolyticautoclaving）。這樣，即使病程短於13個月的CJD也能較好地呈現陽性結果。

　　5、新變異型CJD的病理特點

　　近年，英國、法國共發現52例與傳統性CJD不同的散發性CJD，稱此為新變異型CJD（newvariantofCJD）。其病理所見除具有經典型CJD的病理改變外，尚具有以下特徵：①丘腦和底節改變往往比大腦灰質重；②PrP沉積廣泛，尤以枕葉視皮質為最；③以PrP抗血清為第一抗體的免疫組化染色結果與常見的CJD突觸型相反，呈斑塊型分布。*

臨床表現

　　大致可以分為以下3個時期

　　1、初期

　　主要表現為乏力，易疲勞，注意力不集中，失眠，抑鬱不安，記憶困難等，此期易錯誤診斷為神經症或輕度抑鬱病，有時尚伴有頭痛，頭重，眩暈，視力模糊或共濟失調等神經症狀。

　　2、中期

　　亦稱痴呆-肌陣攣期，此期記憶障礙尤為突出，甚或外出找不到家門，迷路，人格改變，直至痴呆，有的伴有失語，失認，失行，四肢肌體力增高，腱反射亢進，Babinski征往往陽性，有的出現多動或癲癇發作，輕偏癱，視力障礙，小腦性共濟失調，肌強直等，少數病例也可出現肢體肌肉萎縮，此期約2/3患者出現肌陣攣。

　　3、晚期

　　呈現尿失禁，無動性緘默或去皮質強直，往往因褥瘡或肺部感染而死亡，CJD患者85％於發病後1年死亡，少數可於發病後3周以內或長至8年以上死亡。

　　最近兩年，英國，法國共發現52例散髮型CJD，其發病年齡，臨床表現以及病理所見等，與傳統的或經典的CJD有很大的不同，稱此為新變異型CJD，臨床特徵是：

　　①發病年齡輕，平均26歲±7歲；

　　②首發症狀多為精神異常和共濟失調；

　　③精神異常包括焦慮，憂鬱，孤僻，萎靡等；

　　④記憶障礙較突出，晚期發展為痴呆；

　　⑤多有肌陣攣發作；

　　⑥腦電檢查時，不出現周期性同步放電；

　　⑦感覺異常較少見；

　　⑧晚期有錐體束征或錐體外系損傷徵象。

　　二、臨床病理類型

　　由於病變損害皮質，底節，丘腦，小腦，腦幹甚至脊髓前角等廣泛中樞神經系統，其臨床表現和病理所見結合，可分出如下臨床病理類型：

　　1、額頂椎體束型：臨床表現進展性痴呆，肌強直，肌陣攣發作和錐體束征等，即相似於Jakob痙攣性假硬化（spasticpseudosclerosis）。

　　2、枕顳視覺障礙型：病變以枕顳葉受累為主，臨床表現視覺障礙皮質盲等，同時進展性痴呆伴有肌陣攣抽搐者，近似於Heidenhain綜合徵。

　　3、共濟失調型：病理損害以小腦為重，臨床表現小腦性共濟失調，同時有進展性痴呆伴有肌陣攣抽搐症狀者。

　　4、肌萎縮型：病變累及中樞神經系統，如皮質等同時累及延髓球部和脊髓前角細胞，臨床表現進行性痴呆，椎體束征外，突出表現延髓球麻痹和脊髓性肌萎縮等所見者。

　　5、全腦或瀰漫型：病變廣泛累及中樞神經系統，臨床表現有進展性痴呆伴有錐體束征，錐體外束征和小腦共濟失調等。

　　6、變異型海綿狀腦病：包括家族性老年性痴呆等。*

檢查

1.血尿便常規、生化、肝腎功能均無異常所見。

2.腦脊液細胞和蛋白多數在正常範圍，少數病例蛋白輕度升高。雙向電泳可見異常蛋白，但體液免疫和細胞免疫均無陽性反應。利用免疫方法檢測腦脊液中14-3-3腦蛋白，總敏感度為96%，其特異性為80%，值得注意的是對進行性痴呆，而近期無腦梗死的患者，其特異性可高達99%，提示14-3-3腦蛋白測定對CJD具有極高的診斷價值。

3.血清S100蛋白的診斷價值 血清S100蛋白濃度測定，對CJD診斷特異性達到81.1%，敏感性為77.8%。在肯定或很可能是CJD的患者中，血清S100蛋白濃度顯著不同於其他疾病。

1.腦電圖檢查 腦電圖改變被認為是臨床診斷CJD的重要根據，疾病的不同時期，腦電改變也不盡相同。在早期病例腦電圖只表現為輕度異常或α波減少、慢波異常，僅為廣泛存在的非特異性慢波，兩側半球可有若干差別，無特徵性意義。病情發展中晚期則出現在低波幅慢活動背景上出現0.5～1s周期性棘波，尖波或三相波發放，構成CJD特徵性腦電圖所見;極期則呈現特異性的周期性同步放電(periodic synchronous discharge，PSD)。特別連續多次描記腦電特徵性所見，對臨床診斷有重要意義。

2.頭顱影像學檢查 通常在早期頭顱CT無異常所見。病情進展快至中晚期可見腦溝變寬，腦室中度擴大，腦萎縮，MRI可見皮質萎縮明顯白質無特殊所見，排除其他各種局灶性腦病，有助於臨床診斷。

3.正電子腦掃描(PET) 可見顳葉代謝率降低或兩半球不對稱。

4.腦活檢 特徵性光鏡和電鏡所見對臨床確診具有重要意義。*

診斷標準

CJD的臨床診斷，在疾病早期比較困難。不過，參照以下數點，作出臨床診斷是可能的：

1.絕大多數CJD，發生在中年以上。

2.既有神經症狀，如共濟障礙、抽風等，又有精神症狀，如記憶困難、智力減退等。

3.進展迅速，通常在發病後數周或數月內發展為痴呆、無動性緘默或去皮質強直。

4.實驗室檢查 有條件的醫院或送到有條件的醫院，可發現以下改變：

(1)腦電圖：初期為非特異性慢波，極期可出現周期性同步放電。

(2)腦脊液：可發現14-3-3蛋白。

(3)血清：可證實S100蛋白濃度增高。

(4)腦活檢：通常採用右側額葉皮質，可發現灰質海綿狀變性、神經細胞脫失、膠質細胞增生和PrPSC。

5.有人按以下條件診斷為肯定是CJD、大概是CJD和可能是CJD。

(1)進行性痴呆，通常在兩年以內。

(2)肌陣攣、視力改變、小腦症狀、無動性緘默4項中患者占有其中2項。

(3)特徵性腦電改變即周期性同步放電。

具備以上3項可診斷大概是CJD，僅具備1、2兩項，不具備第3項者、診斷可能是CJD;如患者接受腦活檢，發現海綿狀態和PrPSC者，則診斷為肯定是CJD。腦蛋白檢測可代替腦電圖特異性改變。

鑑別診斷

臨床診斷克-雅病（CJD）時，應與Alzheimer病、皮質下動脈硬化性白質腦病（Binswager病）、多梗死痴呆、多灶性白質腦病、進行性核上性麻痹、橄欖腦橋小腦萎縮、腦囊蟲、肌陣攣性癲癇等相鑑別。

1 病毒性腦炎 尤其是單純皰疹病毒性腦炎，病人常表現為精神症狀、癲癇、發燒、認知障礙及頭痛。起病急，進展迅速。病變常位於顳葉內側，也可累及額葉，DWI較T2WI發現病變更敏感，部分影像學表現與CJD類似，但前者常有腦實質的壞死、出血，腰穿顯示腦脊液壓力增高，白細胞和蛋白輕度增高等，根據臨床病史、腦脊液檢查及影像學表現可予以鑑別。

2 橋本腦病 可分為：血管炎型，表現為反覆的卒中樣發作如一過性神經功能缺損、失語、癲癇或急性意識障礙；緩慢進展型，隱襲起病，早期表現為意識模糊、焦慮或痴呆。無局灶性神經功能缺損的體徵，但神經心理測試常提示嚴重的認知功能障礙。兩種類型均可出現癲癇發作、肌陣攣、震顫、昏迷、錐體外系症狀及小腦性共濟失調。特徵是血清抗甲狀腺球蛋白（antithyroglobulin）抗體（TGAb）或抗甲狀腺過氧化物酶（antimicrosomal）抗體（TMAb）的增高，皮質激素治療有效。

3 線粒體腦病 主要為MELAS型（線粒體腦病伴乳酸中毒及卒中樣發作），為線粒體DNA突變所致，臨床上可引起亞急性痴呆需與CJD鑑別，患者常有卒中發作、癲癇和偏頭痛，可有痴呆、乳酸中毒等症狀。DWI上可顯示皮層異常高信號，T2WI及FLAIR上顯示腦回明顯腫脹以及層狀壞死，此徵象不符合CJD表現。

4 阿爾茨海默病 潛隱起病，早期出現記憶力障礙，病程進展較緩慢，臨床上以智能損害為主，伴有精神及行為改變，輔助檢查中無CJD典型的腦電圖，頭顱MRI顯示以雙側海馬更為突出的腦萎縮改變，腦脊液14-3-3蛋白陰性。

5 血管性痴呆 主要臨床表現為與血管事件相關的、階梯性進展的痴呆，但頭顱MRI可見多發性腦梗死以及白質疏鬆。

6 中樞神經系統淋巴瘤及其他腦腫瘤 均可表現急、慢性痴呆，但頭顱MRI的占位性病變可資鑑別。

7 皮層靜脈血栓形成 一些疾病可引起靜脈血栓性腦病。如硬腦膜動靜脈瘺可引起臨床上可逆性痴呆，常有顱內壓增高出血、頭痛、癲癇等，但臨床症狀為非特異性。MR DWI也可表現有與CJD類似的皮層高信號，腦血管造影檢查可與之鑑別。

8 副腫瘤性亞急性小腦變性 特點是亞急性、進行性、雙側性小腦功能障礙，可伴有痴呆。早期頭顱MRI正常，晚期表現小腦萎縮。常見腦脊液淋巴細胞增多、蛋白含量高，常見於肺癌或女性生殖系統腫瘤患者。

治療

CJD病例全部死亡，目前尚無有效治療。文獻報道兩性黴素B、四環素、辛伐他汀等藥物可以部分延緩實驗接種動物的發病潛伏期，但在人類尚未得到證實。對症治療可用巴氯芬( baclofen)治療痙攣性張力增高，氯硝西泮治療肌陣攣癲癇。*